г. Гродно, ул. Горького, д. 80

vestar

Вестник аритмологии

Journal of Arrhythmology

1561-86412658-7327

НАО «Инкарт»

10.35336/VA-2023-1-04

vestar-1173

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ORIGINAL ARTICLES

Стратификация риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса

Risk stratification of drug-induced long QT syndrome caused by class III antiarrhythmic drugs

https://orcid.org/0000-0001-5211-709X

Колоцей

Л. В.

Kalatsei

L. V.

г. Гродно, ул. Горького, д. 80Grodno, 80 Gorkogo str.

https://orcid.org/0000-0002-1706-1243

Снежицкий

В. А.

Snezhitskiy

V. A.

г. Гродно, ул. Горького, д. 80Grodno, 80 Gorkogo str.

УО «Гродненский государственный медицинский университет»БеларусьGrodno State Medical UniversityBelarus

2023

06032023

3012533

2023

Колоцей Л.В., Снежицкий В.А.

Kalatsei L.V., Snezhitskiy V.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://vestar.elpub.ru/jour/article/view/1173

Цель. Разработать персонифицированную шкалу оценки риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов (ААП) III класса.Материал и методы исследования. Изучены данные 110 пациентов с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией, имеющих нарушения ритма сердца и принимающих ААП III класса (амиодарон или соталол) в условиях кардиологического стационара. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные и инструментальные исследования, включавшие в себя сбор анамнеза, запись электрокардиограммы в 12 отведениях, биохимический анализ крови, определение уровней нейрональной NO-синтазы (NOS1) и адаптерного протеина нейрональной NO-синтазы (NOS1AP) в плазме крови методом иммуноферментного анализа, а также определение полиморфизма G84A гена NOS1 с помощью полимеразной цепной реакции. С целью стратификации риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT был применен метод линейного дискриминантного анализа с пошаговым включением. Обучающую выборку составили 70 пациентов (63,6%), тестовую 40 пациентов (36,4%). Разработку шкалы проводили на обучающей выборке, а проверку на тестовой выборке с построением ROC-кривой, расчетом AUC, чувствительности и специфичности.Результаты. Обучающая и тестовая выборки были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим показателям и особенностям фармакологического анамнеза. Пациенты с удлиненным интервалом QT имели достоверно более низкие показатели содержания магния (p=0,001), NOS1 (p=0,015) и NOS1AP (p=0,035). Алгоритм дискриминантного анализа был остановлен на четвертом шаге, в результате чего в модель включено четыре статистически достоверных предиктора: прием тиазидного либо петлевого диуретика, уровень магния сыворотки крови, уровни NOS1 и NOS1AP плазмы крови, каждому из которых было присвоено определенное число баллов согласно полученным стандартизированным коэффициентам. При проведении ROC-анализа на исходной выборке пациентов получено пороговое значение шкалы в 6 баллов (AUC 0,848 (0,759 0,937, p=0,002), чувствительность 73,81%, специфичность 85,71%). Применение шкалы на тестовой выборке продемонстрировало чувствительность 77,27%, специфичность 77,77%, AUC 0,834 (0,721 0,965, p=0,001), что соответствует хорошему качеству прогностической модели.Выводы. При набранной сумме баллов ≥6 у пациентов отмечается высокий риск развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема ААП III класса.

Aim. To develop a personalized risk assessment score for the development of drug-induced QT interval prolongation while taking class III antiarrhythmic drugs (AAD).Methods. We studied data from 110 patients with coronary artery disease and/or hypertension, who had heart arrhythmias and were taking class III AAD (amiodarone or sotalol) in a cardiology department. All patients underwent clinical, laboratory and instrumental studies, including history taking, 12-lead electricardiography recording, biochemical blood test, determination of the levels of neuronal NO-synthase (NOS1) and adapter protein of neuronal NO-synthase (NOS1AP) in blood plasma by ELISA, as well as the determination of polymorphisms G84A of the NOS1 gene using polymerase chain reaction. In order to stratify the risk of drug-induced QT interval prolongation, the method of linear discriminant analysis with stepwise inclusion was applied. The training sample consisted of 70 patients (63.6%), the test sample of 40 patients (36.4%). The score was developed on a training sample, and the testing was performed on a test sample with the construction of an ROC curve, calculation of AUC, sensitivity, and specificity.Results. The training and test samples were comparable in terms of the main clinical and anamnestic parameters and features of the pharmacological history. Patients with QT interval prolongation had significantly lower levels of magnesium (p=0.001), NOS1 (p=0.015) and NOS1AP (p=0.035). The discriminant analysis algorithm was stopped at the fourth step, as a result of which four statistically significant predictors were included in the model: thiazide or loop diuretic intake, blood serum magnesium level, plasma NOS1 and NOS1AP levels, each of which was assigned a certain number of points according to the received standardized coefficients. When conducting an ROC analysis on the initial sample, a threshold value of the scale of 6 points was obtained (AUC 0.848 (0.759 0.937, p=0.002), sensitivity 73.81%, specificity 85.71%). The use of the scale on the test sample showed sensitivity of 77.27%, specificity of 77.77% and AUC of 0.834 (0.721 0.965, p=0.001), which corresponds to the good quality of the prognostic model.Conclusion. Patients with a total score of ≥6 points have a high risk of drug-induced QT interval prolongation while taking class III AAD.

интервал QTлекарственно-индуцированное удлинение интервала QTантиаритмические препаратымагнийнейрональная синтаза оксида азотадискриминантный анализ

QT intervaldrug-induced QT interval prolongationantiarrhythmic drugsmagnesiumneuronal nitric oxide synthasediscriminant analysis

References1

Tester DJ, Ackerman MJ. Genetics of Long QT syndrome. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. 2014;10(1): 29-33. https://doi.org/10.14797/mdcj-10-1-29.

Rohatgi RK, Sugrue A, Bos JM, et al. Contemporary outcomes in patients with Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4): 453-462. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.05.046.

Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA. 2005;294(23): 2975-80. https://doi.org/10.1001/jama.294.23.2975.

Shah SR, Park K, Alweis R. Long QT Syndrome: A Comprehensive Review of the Literature and Current Evidence. Curr Probl Cardiol. 2019;44(3): 92-106. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2018.04.002.

Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev. 2010;62(4):760-781. https://doi.org/10.1124/pr.110.003723.

Балыкова ЛА, Сипров АВ, Паршина ТС. Клинико-фармакологические аспекты лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(11): 35-44. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-11-35-44.

Balykova LA, Siprov AV, Parshina TS. Clinical and pharmacological aspects of drug-induced long QT syndrome. Experimental and clinical pharmacology. 2020;83(11): 35-44. (In Russ.) https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-11-35-44.

Jamshidi Y, Nolte IM, Dalageorgou C, et al. Common variation in the NOS1AP gene is associated with drug-induced QT prolongation and ventricular arrhythmia. J Am Coll Cardiol. 2012;60(9): 841-50. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.031.

Нестерец АМ, Максимов ВН. Молекулярно-генетические маркеры длительности интервала QT и внезапная сердечная смерть: обзор литературы. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(1): 133-143. https://doi.org/10.20538/1682-0363-20221-133-143.

Nesterec AM, Maksimov VN. Molecular genetic markers of QT interval duration and sudden cardiac death: a review of the literature. Bulletin of Siberian Medicine. 2022;21(1): 133143. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-20221-133-143.

Etheridge SP,Asaki SY, Niu MC.Apersonalized approach to long QT syndrome. Curr Opin Cardiol. 2019;34(1): 4656. https://doi.org/10.1097/HCO.0000000000000587.

Sarganas G, Garbe E, Klimpel A, et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and Torsade de Pointes in Germany. Europace. 2014;16(1): 101-8. https://doi.org/10.1093/europace/eut214.

Tisdale JE, Wroblewski HA, Overholser BR, et al. Prevalence of QT interval prolongation in patients admitted to cardiac care units and frequency of subsequent administration of QT interval-prolonging drugs: a prospective, observational study in a large urban academic medical center in the US. Drug Saf. 2012;35(6): 459-70. https://doi.org/10.2165/11598160-000000000-00000.

Исмагилов ДА, Ших ЕВ, Сизова ЖМ, и др. Клинико-фармакологические аспекты применения лекарственных средств, влияющих на интервал QT у лиц пожилого возраста. Клиническая геронтология. 2016;3(4): 37-45.

Ismagilov DA, Shih EV, Sizova ZM, et al. Clinical and pharmacological aspects of the use of drugs that affect the QT interval in the elderly. Clinical gerontology. 2016;3(4): 37-45. (In Russ.).

Schwartz PJ, Woosley RL. Predicting the Unpredictable: Drug-Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. J Am Coll Cardiol. 2016;67(13): 1639-1650. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.12.063.

Poulsen CB, Damkjær M, Lofgren B, et al. Trends in Antiarrhythmic Drug Use in Denmark Over 19 Years. Am J Cardiol. 2020;125(4): 562-569. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.11.009.

Markman TM, Geng Z, Epstein AE, et al. Trends in Antiarrhythmic Drug Use Among Patients in the United States Between 2004 and 2016. Circulation. 2020;141(11): 937-939. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044109.

Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4): 479-87. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

Berger FA, van der Sijs H, Becker ML, et al. Development and validation of a tool to assess the risk of QT drug-drug interactions in clinical practice. BMC Med Inform Decis Mak. 2020;20(1): 171. https://doi.org/10.1186/s12911-020-01181-3.

CredibleMeds [Electronic resource]. Available from: https://crediblemeds.org (accessed 02.05.2022).

CredibleMeds [Electronic resource. Available from: https://crediblemeds.org (accessed 02.05.2022).

Shah RR, Morganroth J. ICH E14 Q & A (R1) document: perspectives on the updated recommendations on thorough QT studies. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4): 959-65. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04442.x.

Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS, et al. AHA/ ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval A Scientific Statement From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J Am Coll Cardiol. 2009;53(11): 982-91. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.12.014.

Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive Validity of a QTc Interval Prolongation Risk Score in the Intensive Care Unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6): 492-499. https:// doi.org/10.1002/phar.2400.

Zhao W, Gandhi N, Affas S, et al. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5): e12853. https://doi.org/10.1111/anec.12853.

DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH, Wilson W. Subclinical magnesium deficiency: a principal driver of cardiovascular disease and a public health crisis. Open Heart. 2018;5(1): e000668. https://doi.org/10.1136/openhrt-2017-000668.

Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, et al. Studies of magnesium in congenital long QT syndrome. Pediatr Cardiol. 2002;23(1):41-8. https://doi.org/10.1007/s00246-001-0011-5.

Roden DM. Predicting drug-induced QT prolongation and torsades de pointes. J Physiol. 2016;594(9): 2459-68. https://doi.org/10.1113/JP270526.

Garcia-Elias A, Benito B. Ion Channel Disorders and Sudden Cardiac Death. Int J Mol Sci. 2018;19(3): 692. https://doi.org/10.3390/ijms19030692.

Haselden WD, Kedarasetti RT, Drew PJ. Spatial and temporal patterns of nitric oxide diffusion and degradation drive emergent cerebrovascular dynamics. PLoS Comput Biol. 2020;16(7): e1008069. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008069.

Xu KY, Huso DL, Dawson TM, et al. Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(2): 657-62. https://doi.org/10.1073/pnas.96.2.657.

Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7): 829-37, 837a-837d. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr304.

Gonzalez DR, Beigi F, Treuer AV, et al. Deficient ryanodine receptor S-nitrosylation increases sarcoplasmic reticulum calcium leak and arrhythmogenesis in cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(51): 20612-7. https://doi.org/10.1073/pnas.0706796104.

Ronchi C, Bernardi J, Mura M, et al. NOS1AP polymorphisms reduce NOS1 activity and interact with prolonged repolarization in arrhythmogenesis. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 472-483. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa036.

Tieu A, Akar FG. ‘Social distancing’ of the neuronal nitric oxide synthase from its adaptor protein causes arrhythmogenic trigger-substrate interactions in long QT syndrome. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 338-340. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa179.

Cubeddu LX. Drug-induced Inhibition and Trafficking Disruption of ion Channels: Pathogenesis of QT Abnormalities and Drug-induced Fatal Arrhythmias. Curr Cardiol Rev. 2016;12(2): 141-54. https://doi.org/10.2174/1573403x12666160301120217.

Колоцей ЛВ, Снежицкий ВА, Копыцкий АВ. Оценка риска развития полиморфной желудочковой тахикардии у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2022;21(3): 15-24. https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.15

Kalatsei LV, Snezhitskiy VA, Kopyckij AV. Assessment of the risk of polymorphic ventricular tachycardia in patients with drug-induced prolongation of the QT interval while taking class III antiarrhythmic drugs. Journal of the Vitebsk State Medical University. 2022;21(3): 15-24. (In Russ.) https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.15

The authors declare that there are no conflicts of interest present.