Клиническая характеристика пациентов с различными генетическими типами синдрома удлиненного интервала QT

Цель. Оценить клинические характеристики, включая неблагоприятные события и исходы, у пациентов с различными генетическими типами синдрома удлиненного интервала QT (LQTS).

Материал и методы. Обследовано 24 пробанда с клиническим диагнозом LQTS, наблюдаемых в течение 5 лет. Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиографии (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, сбор генеалогического анамнеза с оценкой ЭКГ всех членов семьи и выявлением случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) в семье или наличия семейной формы заболевания, эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца для исключения структурных изменений миокарда. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях генов, ассоциированных с развитием каналопатий и других наследственных нарушений сердечного ритма, проводили методом высокопроизводительного секвенирования (NGS).

Результаты. У 18 из 24 (75,0%) пациентов выявлены нуклеотидные варианты в 4 генах, ассоциированных с LQTS (KCNQ1, KCNH2, CACNA1C, ANK2). У 14 из 24 (58,0%) пробандов обнаружены диагностически значимые мутации (IV и V класс патогенности) в генах KCNQ1 (8 мутаций), KCNH2 (4 мутации) и CACNA1C (2 мутации). У 4 из 24 (17%) пациентов было обнаружено по два и более варианта с неопределенной значимостью (VUS, III класс) в генах, ассоциированных с LQTS и наследственными аритмиями, у 6 пациентов генетические изменения не установлены. Среди пациентов с обнаруженными генетическими вариантами наиболее тяжелая форма заболевания с выраженными клиническими проявлениями и эпизодами клинической смерти с последующими реанимационным мероприятиями, а также значительным увеличением интервала QTс, превышающим 500 мс, наблюдалась у пациентов с LQT2 и несколькими VUS. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора (КД) потребовалась 14 (58,3%) пациентам, в том числе 11 (78,56%) - с целью вторичной профилактики ВСС и 3 (21,4%) - с целью первичной профилактики.

Заключение. Сравнительный анализ между различными генетическими типами LQTS (LQT1; LQT2; пациенты с несколькими VUS) показал, что у пациентов с синдромом LQT1, несмотря на раннюю манифестацию заболевания и наличие синкопальных состояний, достоверно реже, чем при других LQTS, регистрировались жизнеугрожающие аритмии, ВСС и частота имплантации КД. Наиболее тяжелая форма заболевания с выраженными клиническими проявлениями, эпизодами клинической смерти с последующими реанимационным мероприятиями и имплантацией КД, наблюдалась как в группе пробандов с LQT2, так и у пациентов с несколькими VUS, один из которых находился в генах CACNA1C или ANK2. 

1. Schwartz PJ, Crotti L, Insolia R. Long QT syndrome: from genetics to management. Circ Arrhythm Electroophysiol. 2012;5(4): 868-77. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.111.962019.

2. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009;120(18): 1761-7. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.863209.

3. Adler A, Novelli V, Amin AS, et al. An international, multicentered, evidence-based reappraisal of genes reported to cause congenital long-QT syndrome. Circulation. 2020;141(6): 418-28. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043132.

4. Zhang L, Timothy KW, Vincent CM, et al. Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation. 2000;102(23): 2849-55. https://doi.org/10.1161/01.cir.102.23.2849.

5. Schwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, et al. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1): 58. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0188-7.

6. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011;8(8): 1308-39. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2011.05.020.

7. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003; 348(19): 1866-74. https://doi.org/10.1056/NEJMoa 022147.

8. Priori S, Napolitano C. Genetics of channelopathies and clinical implications. In. Fuster V, Walsh R, Harrington R, eds. Hurstꞌs the Heart. 13th ed. New York 2011: 897-910.

9. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103(1): 89-95. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.1.89.

10. Schwartz PJ, Vanoli E, Crotti L, et al. Neural control of heart rate is an arrhythmia risk modifier in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;51(9): 920-9. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.09.069.

11. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA. 2004;292(11): 1341-4. https://doi.org/10.1001/jama.292.11.1341.

12. Vincent GM, Schwartz PJ, Denjoy I, et al. High efficacy of beta-blockers in long-QT syndrome type 1: contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment “failures”. Circulation. 2009;119(2): 215-21. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.772533.

13. Taggart NW, Haglund CM, Tester DJ, et al. Diagnostic miscues in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2007;115(20): 2613-20. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.661082.

14. Schwartz PJ, Grotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011;124(20): 2181-4. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182.

15. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16): e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603

16. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the Association for molecular pathology. Genet Med. 2015;17(5): 405-23. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

17. Чакова НН., Комиссарова СМ., Ниязова СС., и др. Множественные мутации в генах, ассоциированных с синдромом LQTs, у пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями. Медицинская генетика. 2020; 19(12): 47-55 [Chakova NN, Komissarova SM, Niyazova SS, et al. Multiple mutations in associated with LQTS genes in patients with life-threating ventricular tachyarrhythmias. Medical Genetics. 2020;19(12): 47-55. (In Russ.)].

18. Mullally J, Goldenberg I, Moss AJ, et al. Risk of life-threatening cardiac events among patients with long QT syndrome and multiple mutations. Hearth Rhythm. 2013;10(3): 378-82. https://di.org/10.1016/j.hrthm.2012.11.006.