Ассоциация динамики половых гормонов с 10-летней выживаемостью мужчин с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии

Цель. Оценить ассоциацию различной динамики половых гормонов с 10-летней выживаемостью мужчин c хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и имплантированными устройствами сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ).

Методы исследования. 157 мужчин с СРТ (средний возраст 58,7±9,7 года; 95 (60,5%) ХСН ишемического генеза) по тертилю тестостерона в конце исследования (TESend) были разделены на 3 группы: I (n=52) - TESend <13,3 нмоль/л; II (n=53) - TESend >13,3<19,2 нмоль/л; III (n=52) - TESend >19,2 нмоль/л. Были исследованы в динамике параметры эхокардиографии (ЭхоКГ), в плазме N-концевой фрагмент натрийуретического пептида (NT-proBNP), интерлейкин-6 (ИЛ-6), общий и свободный тестостерон (TES), эстрадиол (Е2), глобулин связывающий половые гормоны (SHBG), прогестерон (PGN), дегидроэпиандростерона сульфат (DHЕАS), соотношение E2/TES. Методом Каплан-Майера была оценена выживаемость в группах.

Результаты. Группы были сопоставимы по возрасту, наличию ишемической ХСН, артериальной гипертонии, операциям реваскуляризации миокарда. В I группе в сравнении с III группой выявлена большая частота встречаемости фибрилляции предсердий, ожирения, полной блокады левой ножки пучка Гиса, тенденции к большей частоте сахарного диабета и большему индексу массы тела. Исходно: между группами не выявлено различий параметров ЭхоКГ, отмечены наибольшие уровни TES в III группе. На фоне СРТ: в I группе выявлено меньшее обратное ремоделирование сердца, снижение уровня TES (р<0,001) vs повышения во II (р=0,041) и III (<0,001) группах; только в III группе увеличился уровень Е2 (р=0,008) и уменьшились уровни NT-proBNP, ИЛ-6. При отсутствии в группах динамики индекса E2/TES и уровня DHEAS, в I группе на фоне СРТ индекс E2/TES был наибольшим, уровень DHEAS наименьшим». Во всех группах выявлено снижение концентрации PGN. 10-летняя выживаемость составила в группах 17,6%, 42,8%, 46,2% (Log Rank test I-II=0,016; Log Rank test I-III=0,004; Log Rank test II-III=0,528).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о различной динамике половых стероидов на фоне СРТ. Паттерн изменения половых гормонов, сопровождающийся увеличением уровня тестостерона, эстрадиола, дегидроэпиандростерона сульфата и снижения соотношения эстрадиол/тестостерон, ассоциирован с лучшей 10-летней выживаемостью мужчин с имплантированными СРТ-устройствами на фоне большего обратного ремоделирования сердца и снижения активности системного иммунного воспаления.

1. Arcopinto M, Salzano A, Bossone E, et al. Multiple hormone deficiencies in chronic heart failure. International Journal of Cardiology. 2015;184: 421-423. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.02.055.

2. Santos MR, Sayegh ALK, Groehs RVR, et al. Testosterone deficiency increases hospital readmission and mortality rates in male patients with heart failure. Arq Bras Cardiol. 2015;105(3): 256-264. https://doi.org/5935/abc.20150078.

3. Enina TN, Kuznetsov VA, Soldatova AM, et al. Relationship between levels of sex hormones and response to cardiac resynchronisation therapy in men. Kardiologiia. 2018;58(S7): 24-35. (In Russ.). https://doi.org/10.18087/cardio.2464.

4. Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Clinical recommendations SSHF-RSC-RSMST. Heart failure: congestive (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiya. 2018;58(6S): 8-158. (In Russ.) https://doi.org/10.18087/cardio.2475.

5. Whinnett ZI, Davies JER, Lane RE, et al. Echocardiographic methods for selecting patients suitable for biventricular pacing therapy. Minerva Cardioangiol. 2005;53(3): 211-20. PMID:16003255.

6. Dedov II, Melnichenko GA, Shestakova MV, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of testosterone deficiency (hypogonadism) in men. Diabetes. 2017;20(2): 151-160 (In Russ.). https://doi.org/10.14341/OMET2017483-92.

7. Salonia A, Bettocchi C, Carvalho J, et al. European Association of Urology Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020.

8. Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol. 2019;14(2): 103-110. https://doi.org/10.15420/ecr.2019.13.1.

9. Jankowska EA, Tkaczyszyn M, Kalicińska E, et al. Testosterone deficiency in men with heart failure: pathophysiology and its clinical, prognostic and therapeutic implications. Kardiologia Polska. 2014;72(5): 403-9. https://doi.org/10.5603/KP.A2014.0025.

10. Magnani JW, Moser CB, Murabito JM, et al. Association of sex hormones, aging, and atrial fibrillation in men: the Framingham Heart Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7: 307-312. PMID: 24610804 https://doi.org/10.1161/CIRCEP.113.001322.

11. Zeller T, Schnabel RB, Appelbaum S, et al. Low Testosterone Levels Are Predictive for Incident Atrial Fibrillation and Ischaemic Stroke in Men, but Protective in Women - Results From the FINRISK Study. Eur J Prev Cardiol. 2018;25(11): 1133-1139. https://doi.org/10.1177/2047487318778346.

12. Caliber M, Saad F. Testosterone Therapy for Prevention and Treatment of Obesity in Men Androgens. Clinical Research and Therapeutics. 2020;1(1). https://doi.org/10.1089/andro.2020.0010.

13. Zheng R, Cao L, Cao W, et al. Risk Factors for Hypogonadism in Male Patients with Type 2 Diabetes. J Diabetes Res. 2016;2016: 5162167. https://doi.org/10.1155/2016/5162167.

14. Leisegang K, Henkel R. The in vitro modulation of steroidogenesis by inflammatory cytokines and insulin in TM3 Leydig cells. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16: 26. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0341-2.

15. Kinyua AW, Doan KV, Yang DJ, et al. Insulin Regulates Adrenal Steroidogenesis by Stabilizing SF-1 Activity. Sci Rep. 2018 Mar 22;8(1):5025. https://doi.org/10.1038/s41598-018-23298-2.

16. Wang W, Jiang T, Li C, et al. Will testosterone replacement therapy become a new treatment of chronic heart failure? A review based on 8 clinical trials. J Thorac Dis. 2016;8: 269-77. https://doi.org/10.21037/jtd.2016.03.39.

17. Yoshihisa A, Suzuki Si, Sato Y, et al. Relation of Testosterone Levels to Mortality in Men With Heart Failure. Am J Cardiol. 2018;121(11): 1321-27. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2018.01.052.

18. Yeap BB, Alfonso H, Chubb SAP, et al. In older men an optimal plasma testosterone is associated with reduced all-cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels do not predict mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: 9-18. https://doi.org/10.1210/jc.2013-3272.

19. Zhang L, Wu S, Ruan Y, et al. Testosterone suppresses oxidative stress via androgen receptor-independent pathway in murine cardiomyocytes. Mol. Med. Rep. 2011;4: 1183-1188. https://doi.org/10.3892/mmr.2011.539

20. Xiao FY, Nheu L, Komesaroff P, et al. Testosterone protects cardiac myocytes from superoxide injury via NFκB signalling pathways. Life Sci. 2015 Jul 15;133: 45-52. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.05.009.

21. Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front Neuroendocrinol. 2008;29(2): 169-81. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2007.10.005.

22. Lorigo M, Melissa MM, Lemos MC, et al. Vascular mechanisms of testosterone: The non-genomic point of view. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2020;196: 105496. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105496

23. Turhan S, Tulunay C, Gülec S, et al. The association between androgen levels and premature coronary artery disease in men. Coron Artery Dis. 2007;18: 159-162. https://doi.org/10.1097/MCA.0b013e328012a928.

24. Thirumalai A, Rubinow KB, Page ST. An update on testosterone, HDL and cardiovascular risk in men. Clin Lipidol. 2015;10(3): 251-258. https://doi.org/10.2217/clp.15.10.

25. Cruz-Topete D, Dominic P, Stokes KY. Uncovering sex-specific mechanisms of action of testosterone and redox balance. Redox Biol. 2020;31: 101490. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101490.

26. Chignalia AZ, Schuldt EZ, Camargo LL, et al. Testosterone induces vascular smooth muscle cell migration by NADPH oxidase and c-Src-dependent pathways. Hypertension. 2012;59: 1263-1271. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180620.

27. Pingili AK, Kara M, Khan NS, et al. 6beta-hydroxytestosterone, a cytochrome P450 1B1 metabolite of testosterone, contributes to angiotensin II-induced hypertension and its pathogenesis in male mice. Hypertension. 2015;65: 1279-1287. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05396.

28. Nguyen AB, Imamura T, Besser S, et al. Metabolic Dysfunction in Continuous-Flow Left Ventricular Assist Devices Patients and Outcomes. J Am Heart Assoc. 2019;8(22): e013278. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.013278.

29. Naderi N, Heidarali M, Barzegari F, et al. Hormonal Profile in Patients With Dilated Cardiomyopathy. Res Cardiovasc Med. 2015;4(3): e27631. https://doi.org/10.5812/cardiovascmed.27631v2.

30. Araujo AB, Kupelian V, Page ST, et al. Handelsman DJ, Bremner WJ, McKinlay JB. Sex steroids and all-cause and cause-specific mortality in men. Arch Intern Med. 2007;167: 1252-1260. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1252.

31. Гончаров НП, Кация ГВ. Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор). Андрология и генитальная хирургия. 2015;1: 13-22. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2015-1-13-22.

32. Nilsson SE, Fransson E, Brismar K. Relationship Between Serum Progesterone Concentration and Cardiovascular Disease, Diabetes, and Mortality in Elderly Swedish Men and Women: An 8-Year Prospective Study. Gender Medicine. 2009;6(3): 433-443. http://doi.org/10.1016/j.genm.2009.09.011.

33. Beilei Lei, Brian Mace, Hana N. Dawson et al. Anti-Inflammatory Effects of Progesterone in Lipopolysaccharide-Stimulated BV-2 Microglia. PLoS One. 2014; 9(7): e103969. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0103969.

34. Quinkler M, Meyer B, Bumke-Vogt C, et al. Agonistic and antagonistic properties of progesterone metabolites at the human mineralocorticoid receptor. Eur J Endocrinol. 2002; 146: 789-800. PMID:12039699.

35. Morrissy S, Xu B, Aguilar D, et al. Inhibition of apoptosis by progesterone in cardiomyocytes. Aging Cell. 2010;9: 799-809. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2010.00619.x.

36. Ma J, Hong K, Wang HS. Progesterone protects against bisphenol A‐induced arrhythmias in female rat cardiac myocytes via rapid signaling. Endocrinology. 2017;158: 778‐790. https://doi.org/10.1210/en.2016-1702.

37. Cong Lan, Nian Cao, Caiyu Chen, et al. Progesterone, via yes‐associated protein, promotes cardiomyocyte proliferation and cardiac repair. Cell Prolif. 2020; 53(11): e12910. https://doi.org/10.1111/cpr.12910.

38. Rothman MS, Carlson NE, Xu M, et al. Reexamination of testosterone, dihydrotestosterone, estradiol and estrone levels across the menstrual cycle and by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Steroids. 2011;76(1-2): 177-82. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2010.10.010.

39. Калиниченко СЮ, Тюзиков ИА. Практическая андрология. М.: Практическая медицина. 2009. 400 с.

40. Xing D, Oparil YuH, Gong K, et al. Estrogen mod- ulates NFkB signaling by enhancing Ikβα levels and blocking p65 binding at the prpmotors of inflammatory genes via estrogen receptor-β. PLoS ONE. 2012;7: e36890. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036890.

41. Dai W, Ming W, Li Y, et al. Synergistic Effect of a Physiological Ratio of Estradiol and Testosterone in the Treatment of Early-stage Atherosclerosis. Arch Med Res. 2015; Nov;46(8): 619-29. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2015.11.003.

42. Yeap BB. Testosterone and its metabolites: differential associations with cardiovascular and cerebrovascular events in men. Asian J Androl. 2018;20(2): 109-114. https://doi.org/10.4103/aja.aja_50_17.

43. Iellamo F, Volterrani M, Caminiti G, et al. Testosterone Therapy in Women With Chronic Heart Failure. J Am Col Card. 2010;56(16): 1310-1316. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.090.

44. Vigen R, O’Donnell CI, Barón AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17): 1829-36. https://doi.org/10.1001/jama.2013.280386.

45. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363(2): 109-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1000485.

46. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One. 2014;9: e85805. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085805.

47. Xu L, Freeman G, Cowling BJ, et al. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Med. 2013;11: 108. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-108.