Стратификация риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса

Цель. Разработать персонифицированную шкалу оценки риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов (ААП) III класса.
Материал и методы исследования. Изучены данные 110 пациентов с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией, имеющих нарушения ритма сердца и принимающих ААП III класса (амиодарон или соталол) в условиях кардиологического стационара. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные и инструментальные исследования, включавшие в себя сбор анамнеза, запись электрокардиограммы в 12 отведениях, биохимический анализ крови, определение уровней нейрональной NO-синтазы (NOS1) и адаптерного протеина нейрональной NO-синтазы (NOS1AP) в плазме крови методом иммуноферментного анализа, а также определение полиморфизма G84A гена NOS1 с помощью полимеразной цепной реакции. С целью стратификации риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT был применен метод линейного дискриминантного анализа с пошаговым включением. Обучающую выборку составили 70 пациентов (63,6%), тестовую 40 пациентов (36,4%). Разработку шкалы проводили на обучающей выборке, а проверку на тестовой выборке с построением ROC-кривой, расчетом AUC, чувствительности и специфичности.
Результаты. Обучающая и тестовая выборки были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим показателям и особенностям фармакологического анамнеза. Пациенты с удлиненным интервалом QT имели достоверно более низкие показатели содержания магния (p=0,001), NOS1 (p=0,015) и NOS1AP (p=0,035). Алгоритм дискриминантного анализа был остановлен на четвертом шаге, в результате чего в модель включено четыре статистически достоверных предиктора: прием тиазидного либо петлевого диуретика, уровень магния сыворотки крови, уровни NOS1 и NOS1AP плазмы крови, каждому из которых было присвоено определенное число баллов согласно полученным стандартизированным коэффициентам. При проведении ROC-анализа на исходной выборке пациентов получено пороговое значение шкалы в 6 баллов (AUC 0,848 (0,759 0,937, p=0,002), чувствительность 73,81%, специфичность 85,71%). Применение шкалы на тестовой выборке продемонстрировало чувствительность 77,27%, специфичность 77,77%, AUC 0,834 (0,721 0,965, p=0,001), что соответствует хорошему качеству прогностической модели.
Выводы. При набранной сумме баллов ≥6 у пациентов отмечается высокий риск развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT на фоне приема ААП III класса.

1. Tester DJ, Ackerman MJ. Genetics of Long QT syndrome. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. 2014;10(1): 29-33. https://doi.org/10.14797/mdcj-10-1-29.

2. Rohatgi RK, Sugrue A, Bos JM, et al. Contemporary outcomes in patients with Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4): 453-462. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.05.046.

3. Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA. 2005;294(23): 2975-80. https://doi.org/10.1001/jama.294.23.2975.

4. Shah SR, Park K, Alweis R. Long QT Syndrome: A Comprehensive Review of the Literature and Current Evidence. Curr Probl Cardiol. 2019;44(3): 92-106. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2018.04.002.

5. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev. 2010;62(4):760-781. https://doi.org/10.1124/pr.110.003723.

6. Балыкова ЛА, Сипров АВ, Паршина ТС. Клинико-фармакологические аспекты лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(11): 35-44. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-11-35-44.

7. Jamshidi Y, Nolte IM, Dalageorgou C, et al. Common variation in the NOS1AP gene is associated with drug-induced QT prolongation and ventricular arrhythmia. J Am Coll Cardiol. 2012;60(9): 841-50. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.031.

8. Нестерец АМ, Максимов ВН. Молекулярно-генетические маркеры длительности интервала QT и внезапная сердечная смерть: обзор литературы. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(1): 133-143. https://doi.org/10.20538/1682-0363-20221-133-143.

9. Etheridge SP,Asaki SY, Niu MC.Apersonalized approach to long QT syndrome. Curr Opin Cardiol. 2019;34(1): 4656. https://doi.org/10.1097/HCO.0000000000000587.

10. Sarganas G, Garbe E, Klimpel A, et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and Torsade de Pointes in Germany. Europace. 2014;16(1): 101-8. https://doi.org/10.1093/europace/eut214.

11. Tisdale JE, Wroblewski HA, Overholser BR, et al. Prevalence of QT interval prolongation in patients admitted to cardiac care units and frequency of subsequent administration of QT interval-prolonging drugs: a prospective, observational study in a large urban academic medical center in the US. Drug Saf. 2012;35(6): 459-70. https://doi.org/10.2165/11598160-000000000-00000.

12. Исмагилов ДА, Ших ЕВ, Сизова ЖМ, и др. Клинико-фармакологические аспекты применения лекарственных средств, влияющих на интервал QT у лиц пожилого возраста. Клиническая геронтология. 2016;3(4): 37-45.

13. Schwartz PJ, Woosley RL. Predicting the Unpredictable: Drug-Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. J Am Coll Cardiol. 2016;67(13): 1639-1650. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.12.063.

14. Poulsen CB, Damkjær M, Lofgren B, et al. Trends in Antiarrhythmic Drug Use in Denmark Over 19 Years. Am J Cardiol. 2020;125(4): 562-569. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.11.009.

15. Markman TM, Geng Z, Epstein AE, et al. Trends in Antiarrhythmic Drug Use Among Patients in the United States Between 2004 and 2016. Circulation. 2020;141(11): 937-939. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044109.

16. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4): 479-87. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

17. Berger FA, van der Sijs H, Becker ML, et al. Development and validation of a tool to assess the risk of QT drug-drug interactions in clinical practice. BMC Med Inform Decis Mak. 2020;20(1): 171. https://doi.org/10.1186/s12911-020-01181-3.

18. CredibleMeds [Electronic resource]. Available from: https://crediblemeds.org (accessed 02.05.2022).

19. Shah RR, Morganroth J. ICH E14 Q & A (R1) document: perspectives on the updated recommendations on thorough QT studies. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4): 959-65. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04442.x.

20. Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS, et al. AHA/ ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval A Scientific Statement From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J Am Coll Cardiol. 2009;53(11): 982-91. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.12.014.

21. Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive Validity of a QTc Interval Prolongation Risk Score in the Intensive Care Unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6): 492-499. https:// doi.org/10.1002/phar.2400.

22. Zhao W, Gandhi N, Affas S, et al. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5): e12853. https://doi.org/10.1111/anec.12853.

23. DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH, Wilson W. Subclinical magnesium deficiency: a principal driver of cardiovascular disease and a public health crisis. Open Heart. 2018;5(1): e000668. https://doi.org/10.1136/openhrt-2017-000668.

24. Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, et al. Studies of magnesium in congenital long QT syndrome. Pediatr Cardiol. 2002;23(1):41-8. https://doi.org/10.1007/s00246-001-0011-5.

25. Roden DM. Predicting drug-induced QT prolongation and torsades de pointes. J Physiol. 2016;594(9): 2459-68. https://doi.org/10.1113/JP270526.

26. Garcia-Elias A, Benito B. Ion Channel Disorders and Sudden Cardiac Death. Int J Mol Sci. 2018;19(3): 692. https://doi.org/10.3390/ijms19030692.

27. Haselden WD, Kedarasetti RT, Drew PJ. Spatial and temporal patterns of nitric oxide diffusion and degradation drive emergent cerebrovascular dynamics. PLoS Comput Biol. 2020;16(7): e1008069. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008069.

28. Xu KY, Huso DL, Dawson TM, et al. Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(2): 657-62. https://doi.org/10.1073/pnas.96.2.657.

29. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7): 829-37, 837a-837d. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr304.

30. Gonzalez DR, Beigi F, Treuer AV, et al. Deficient ryanodine receptor S-nitrosylation increases sarcoplasmic reticulum calcium leak and arrhythmogenesis in cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(51): 20612-7. https://doi.org/10.1073/pnas.0706796104.

31. Ronchi C, Bernardi J, Mura M, et al. NOS1AP polymorphisms reduce NOS1 activity and interact with prolonged repolarization in arrhythmogenesis. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 472-483. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa036.

32. Tieu A, Akar FG. ‘Social distancing’ of the neuronal nitric oxide synthase from its adaptor protein causes arrhythmogenic trigger-substrate interactions in long QT syndrome. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 338-340. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa179.

33. Cubeddu LX. Drug-induced Inhibition and Trafficking Disruption of ion Channels: Pathogenesis of QT Abnormalities and Drug-induced Fatal Arrhythmias. Curr Cardiol Rev. 2016;12(2): 141-54. https://doi.org/10.2174/1573403x12666160301120217.

34. Колоцей ЛВ, Снежицкий ВА, Копыцкий АВ. Оценка риска развития полиморфной желудочковой тахикардии у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2022;21(3): 15-24. https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.15