Многофакторная модель прогнозирования развития полиморфной желудочковой тахикардии у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT при применении антиаритмических препаратов III класса

Цель. Разработать многофакторную модель прогнозирования развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) у пациентов с лекарственно-индуцированным синдромом удлиненного интервала QT (СУИ QT) при применении антиаритмических препаратов (ААП) III класса путем выявления электрокардиографических, лабораторных и молекулярно-генетических предикторов.

Материал и методы исследования. В исследование было включено 64 пациента (из них 37 (57,9%) женщин и 27 (42,1%) мужчин, средний возраст - 57,2±9,4 лет) с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией и нарушениями ритма сердца, у которых отмечалось лекарственно-индуцированное удлинение интервала QTс (Bazett) (свыше 450 мс у мужчин и свыше 470 мс у женщин) при применении антиаритмических препаратов III класса (амиодарон или соталол) в условиях кардиологического стационара. В зависимости от наличия либо отсутствия неустойчивой полиморфной ЖТ по данным 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ пациенты были дополнительно разделены на две группы: 17 пациентов с наличием эпизодов неустойчивой полиморфной ЖТ и 47 пациентов без наличия подобных эпизодов. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные, инструментальные и молекулярно-генетические исследования, включавшие в себя сбор анамнеза, запись ЭКГ в 12 отведениях, биохимический анализ крови, определение уровней нейрональной NO-синтазы (NOS1) и адаптерного протеина нейрональной NO-синтазы (NOS1AP) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, определение полиморфизмов генов синтаз оксида азота методом полимеразной цепной реакции. Для оценки связи изучаемых параметров с достижением конечной точки использовали метод логистической регрессии с бинарным откликом и логит-функцией связи.

Результаты. Для оценки риска развития неустойчивой полиморфной ЖТ у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT на фоне приема ААП III класса разработана комплексная модель бинарной логистической регрессии, включающая следующие показатели: пол пациентов (p=0,019), относительная дисперсия интервала QT (p=0,002), продолжительность интервала T_peak-T_end (p=0,034), уровни магния (p=0,004) и NOS1 сыворотки крови (p=0,004), а также генотип AA полиморфизма G84A гена NOS1 (p=0,049). При расчетном значении пороговой вероятности p≥0,48 разработанная модель позволяет выявлять пациентов, имеющих высокий риск развития полиморфной ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT с чувствительностью - 94,12%, специфичностью - 89,36%, площадью под ROC-кривой - 0,977 (0,95-1,0, p<0,001).

Выводы. Разработанная комплексная модель позволит прогнозировать риск возникновения проаритмогенных эффектов у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT, что приведет к уменьшению количества сердечно-сосудистых событий у данной категории пациентов.

1. Шляхто ЕВ, Арутюнов ГП, Беленков ЮН, и др. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти (2-е издание). М.: Медпрактика-М 2018:247 с.

2. Внезапная сердечная смерть (монография) (ред. Шляхто ЕВ, Арутюнов ГП, Беленков ЮН, Ардашев АВ). М.: МЕДПРАКТИКА-М 2015:704 с. ISBN 978-598803-349-3.

3. Миронов НЮ, Голицын СП. Новые клинические рекомендации Американской Ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов/Общества специалистов по нарушениям ритма сердца (AHA/ACC/HRS) по лечению больных с желудочковыми аритмиями и предотвращению внезапной сердечной смерти от 2017 г. Кардиология. 2018;58(11): 94-100.

4. Shah SR, Park K, Alweis R. Long QT Syndrome: A Comprehensive Review of the Literature and Current Evidence. Curr Probl Cardiol. 2019;44(3): 92-106. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2018.04.002.

5. Rohatgi RK, Sugrue A, Bos JM, et al. Contemporary outcomes in patients with Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4): 453-462. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.05.046.

6. Балыкова ЛА, Сипров АВ, Паршина ТС. Клиникофармакологические аспекты лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(11): 35-44. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-11-35-44.

7. Остроумова ОД, Голобородова ИВ. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium Medicum. 2019;21(5):62-67. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.5.190415.

8. Головина, ГА, Зафираки ВК, Космачева ЕД. Медикаментозно индуцированный синдром удлинённого интервала QT. Вестник аритмологии. 2020;27(3):42-52.

9. Dan GA, Martinez-Rubio A, Agewall S, et al; ESC Scientific Document Group. Antiarrhythmic drugs-clinical use and clinical decision making: a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and European Society of Cardiology (ESC) Working Group on Cardiovascular Pharmacology, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) and International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy (ISCP). Europace. 2018;20(5): 731732an. https://doi.org/10.1093/europace/eux373.

10. Sarganas G, Garbe E, Klimpel A, et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and Torsade de Pointes in Germany. Europace. 2014;16(1): 101-8. https://doi.org/10.1093/europace/eut214.

11. Critical care antiarrhythmic drugs market size, share & COVID-19 impact analysis, by drug class (beta blockers, calcium channel blockers, sodium channel blockers, potassium channel blockers, and others), by disease type (supraventricular arrhythmias, ventricular arrhythmias, and others), and regional forecast, 2020-2027 [Electronic resource].- Available from: https://www.fortunebusinessinsights.com/critical-care-antiarrhythmic-drugs-market-104703 (accessed 20.02.2023).

12. Tse G, Gong M, Meng L, et al. Predictive Value of T peak - T end Indices for Adverse Outcomes in Acquired QT Prolongation: A Meta-Analysis. Front Physiol. 2018;9: 1226. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01226

13. Friedman A, Miles J, Liebelt J, et al. QT Dispersion and Drug-Induced Torsade de Pointes. Cureus. 2021;13(1): e12895. https://doi.org/10.7759/cureus.12895

14. Sauer AJ, Newton-Cheh C. Clinical and genetic determinants of torsade de pointes risk. Circulation. 2012;125(13): 1684-1694. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.080887.

15. Tse G, Yan BP. Traditional and novel electrocardiographic conduction and repolarization markers of sudden cardiac death. Europace. 2017;19(5): 712-721. https://doi.org/10.1093/europace/euw280.

16. Колоцей ЛВ, Снежицкий ВА. Традиционные и новые электрокардиографические предикторы неустойчивой полиморфной желудочковой тахикардии на фоне лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT. Вестник аритмологии. 2022;29(2): 30-40.

17. Rabkin SW, Szefer E, Thompson DJS. A New QT Interval Correction Formulae to Adjust for Increases in Heart Rate. JACC Clin Electrophysiol. 2017;3(7): 756-766. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2016.12.005.

18. Нестерец АМ, Максимов ВН. Молекулярно-генетические маркеры длительности интервала QT и внезапная сердечная смерть: обзор литературы. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(1): 133-143. https://doi.org/10.20538/1682-03632022-1-133-143.

19. Jamshidi Y, Nolte IM, Dalageorgou C, et al. Common variation in the NOS1AP gene is associated with drug-induced QT prolongation and ventricular arrhythmia. J Am Coll Cardiol. 2012;60(9): 841-50. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.031.

20. Nakano Y, Shimizu W. Genetics of long-QT syndrome. J Hum Genet. 2016;61(1): 51-5. https://doi.org/10.1038/jhg.2015.74.

21. Колоцей ЛВ, Снежицкий ВА. Генетическая вариабельность системы синтеза оксида азота в кардиомиоците - новый предиктор развития медикаментозно обусловленного синдрома удлиненного интервала QT на фоне антиаритмической терапии. Кардиология в Беларуси. 2021;13(6): 998-1009.

22. Roden DM. Predicting drug-induced QT prolongation and torsades de pointes. J Physiol. 2016;594(9): 2459-68. https://doi.org/10.1113/JP270526.

23. Niemeijer MN, van den Berg ME, Eijgelsheim M, et al. Pharmacogenetics of Drug-Induced QT Interval Prolongation: An Update. Drug Saf. 2015;38(10): 855-67. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0316-6.

24. Ronchi C, Bernardi J, Mura M, et al. NOS1AP polymorphisms reduce NOS1 activity and interact with prolonged repolarization in arrhythmogenesis. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 472-483. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa036.

25. Tieu A, Akar FG. ‘Social distancing’ of the neuronal nitric oxide synthase from its adaptor protein causes arrhythmogenic trigger-substrate interactions in long QT syndrome. Cardiovasc Res. 2021;117(2): 338-340. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa179.

26. Vandael E, Vandenberk B, Vandenberghe J, et al. Development of a risk score for QTc-prolongation: the RISQ-PATH study. Int J Clin Pharm. 2017;39(2):424-432. https://doi.org/10.1007/s11096-017-0446-2

27. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4): 479-87. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

28. Berger FA, van der Sijs H, Becker ML, et al. Development and validation of a tool to assess the risk of QT drug-drug interactions in clinical practice. BMC Med Inform Decis Mak. 2020;20(1): 171. https://doi.org/10.1186/s12911-020-01181-3.

29. CredibleMeds [Electronic resource]. - Available from: https://crediblemeds.org (accessed 30.03.2023).

30. Shah RR, Morganroth J. ICH E14 Q & A (R1) document: perspectives on the updated recommendations on thorough QT studies. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4): 959-65. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04442.x.

31. Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS, et al. AHA/ ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval A Scientific Statement From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J Am Coll Cardiol. 2009;53(11): 982-91. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.12.014.

32. Linde C, Bongiorni MG, Birgersdotter-Green U, et al. Sex differences in cardiac arrhythmia: a consensus document of the European Heart Rhythm Association, endorsed by the Heart Rhythm Society and Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace. 2018;20(10):1565-1565ao. https://doi.org/10.1093/europace/euy067.

33. Vicente J, Johannesen L, Galeotti L, Strauss DG. Mechanisms of sex and age differences in ventricular repolarization in humans. Am Heart J. 2014;168(5): 749-56. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.07.010.

34. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012;3(5): 241-53. https://doi.org/10.1177/2042098612454283.

35. Wu AZ, Chen M, Yin D, et al. Sex-specific IKAS activation in rabbit ventricles with drug-induced QT prolongation. Heart Rhythm. 2021;18(1): 88-97. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.07.020.

36. Zhu Y, Ai X, Oster RA, et al. Sex differences in repolarization and slow delayed rectifier potassium current and their regulation by sympathetic stimulation in rabbits. Pflugers Arch. 2013;465(6):805-18. https://doi.org/10.1007/s00424-012-1193-9.

37. de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, et al. QTc dispersion predicts cardiac mortality in the elderly: the Rotterdam Study. Circulation. 1998;97(5): 467-72. https://doi.org/10.1161/01.cir.97.5.467.

38. Priori SG, Napolitano C, Diehl L, et al. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome. Circulation. 1994;89(4): 1681-9. https://doi.org/10.1161/01.cir.89.4.1681.

39. Dancey D, Wulffhart Z, McEwan P. Sotalol-induced torsades de pointes in patients with renal failure. Can J Cardiol. 1997;13(1): 55-8.

40. Topilski I, Rogowski O, Rosso R, et al. The morphology of the QT interval predicts torsade de pointes during acquired bradyarrhythmias. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49: 320-328. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.08.058

41. DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH, Wilson W. Subclinical magnesium deficiency: a principal driver of cardiovascular disease and a public health crisis. Open Heart. 2018;5(1): e000668. https://doi.org/10.1136/openhrt-2017-000668.

42. Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH, et al. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr. 2013;98(1): 160-173. https://doi.org/10.3945/ajcn.112.053132

43. Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, et al. Studies of magnesium in congenital long QT syndrome. Pediatr Cardiol. 2002;23(1): 41-8. https://doi.org/10.1007/s00246001-0011-5.

44. NOS1 nitric oxide synthase 1 [Homo sapiens (human)] [Electronic resource]. - Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4842 (accessed 14.03.2023).

45. Miao X, Garcia-Barceló MM, So MT, et al. Lack of association between nNOS -84G>A polymorphism and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis in a Chinese population. J Pediatr Surg. 2010;45(4): 709-13. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2009.07.067.