Ассоциация уровня тестостерона и активности оксидативного стресса с 10-летней выживаемостью мужчин с сердечной ресинхронизирующей терапией

Цель. Изучить ассоциацию уровня тестостерона (TES) и активности оксидативного стресса, верифицированного уровнем миелопероксидазы (МПО), с 10-летней выживаемостью мужчин с сердечной ресинхронизирующей терапией (СРТ).

Материал и методы исследования. 86 мужчин с СРТ (59,0±9,8 года; 66,3% с ишемической болезнью сердца) разделены на 4 группы: 1 (n=19) - TES<медианы (16,4 нмоль/л) + МПО<медианы (32,5 нг/мл); 2 (n=18) - TES<медианы + МПО>медианы; 3 (n=23) - TES>медианы + МПО<медианы; 4 (n=26) - TES>медианы + МПО>медианы. Изучена динамика показателей эхокардиографии (ЭхоКГ), частота желудочковой экстрасистолии, TES в плазме, эстрадиол, прогестерон, дегидроэпиандростерона сульфат, норадреналин, МПО, NT-proBNP, матриксная металлопротеиназа, тканевой ингибитор металлопротеиназ. Прогностический уровень NT-proBNP оценен с помощью ROC-анализа, 10-летняя выживаемость методом Каплана-Майера, ассоциированные с ней факторы регрессией Кокса.

Результаты. В 3 группе преобладали пациенты II ФК, в 4 - III (р3-4=0,010). Исходно: между группами не выявлено различий параметров ЭхоКГ, NT-proBNP, МПО, стероидов, матриксной металлопротеиназы; во 2 и 4 группах тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 был выше; в 4 группе отмечен наибольший норадреналин. В динамике: обратное ремоделирование сердца отмечено в 3, 4 группах, большее в 3, ассоциированное со снижением NT-proBNP; в 1, 3 группах уровень МПО снизился, в 4 группе был наибольшим; в 1 группе увеличился эстрадиол; во 2 - отсутствовала динамика гормонов; в 3 - повысился TES, дегидроэпиандростерона сульфата, снизился прогестерон; в 4 - повысился TES, снизился прогестерон; в группах повысился норадреналин; в 4 группе увеличилось количество желудочковых экстрасистол. Прогностический уровень NT-proBNP составил 756,0 пг/мл (AUC=0,685; р=0,003; чувствительность 64%, специфичность 68%). 10-летняя выживаемость в группах составила: 15,4%; 33,5%; 76,3%; 24,4% соответственно (Log Rank test 1-2=0,378; 1-3<0,001; 1-4=0,070; 2-3=0,009; 2-4=0,772; 3-4=0,010). В 1 и 2 группах с выживаемостью ассоциированы срок лучшего ответа на СРТ (p=0,004), NT-proBNР > 756,0 пг/мл (р=0,001); в 3 и 4 группах - срок лучшего ответа на СРТ (р=0,001), фракция выброса левого желудочка в конце (р=0,046), МПО> медианы (р=0,041), прием амиодарона (0,008).

Выводы. СРТ модулирует стероидогенез. Увеличение TES и дегидроэпиандростерона сульфата при низкой активности оксидативного стресса ассоциировано с большим обратным ремоделированием сердца, лучшей 10-летней выживаемостью. При высоком уровне TES факт превышения МПО более 32,5 пг/мл сопряжен с меньшим обратным ремоделированием сердца, увеличением желудочковых аритмий и худшей 10-летней выживаемостью, увеличением относительного риска смерти в 4,2 раза, прием амиодарона - в 5,2 раза. Связь 10-летней выживаемости со сроком лучшего ответа на СРТ свидетельствует о менее физиологичном характере интенсивных модулирующих эффектов СРТ.

1. Di Lodovico E, Facondo P, Delbarba A, et al. Testosterone, Hypogonadism, and Heart Failure. Circulation. Heart Failure. 2022;15(7): e008755. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008755.

2. Marra AM, D’Assante R, Salzano A, et al. Testosterone deficiency independently predicts mortality in women with HFrEF: insights from the T.O.S.CA. registry. ESC heart failure. 2023;10(1): 159-166. https://doi.org/10.1002/ehf2.14117.

3. Wang W, Jiang T, Li C, et al. Will testosterone replacement therapy become a new treatment of chronic heart failure? A review based on 8 clinical trials. Journal of Thoracic Disease. 2016;8(5): E269. https://doi.org/10.21037/jtd.2016.03.39.

4. Vigen R, O’Donnell CI, Barón AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17): 1829-1836. https://doi.org/10.1001/jama.2013.280386.

5. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse events associated with testosterone administration. The New England Journal of Medicine. 2010;363(2): 109-122. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1000485.

6. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, Cook MB, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PloS One. 2014;9(1): e85805. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085805.

7. Xu L, Freeman G, Cowling BJ, et al. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC medicine. 2013;11: 108. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-108.

8. Iellamo F, Volterrani M, Caminiti G, et al. Testosterone therapy in women with chronic heart failure: a pilot double-blind, randomized, placebo-controlled study. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(16): 1310-1316. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.090.

9. Демко ИВ, Собко ИА, Соловьева ИА, и др. Роль окислительного стресса в патофизиологии кардиоваскулярной патологии. Вестник современной клинической медицины. 2022;15(1): 100-117. https://doi.org/10.20969/VSKM.2022.15(1).107-117.

10. Pagan LU, Gomes MJ, Martinez PF, et al. Oxidative Stress and Heart Failure: Mechanisms, Signalling Pathways, and Therapeutics. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2022;2022: 9829505. https://doi.org/10.1155/2022/9829505.

11. Cruz-Topete D, Dominic P, Stokes KY. Uncovering sex-specific mechanisms of action of testosterone and redox balance. Redox Biology. 2020;31: 101490. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101490.

12. Енина ТН, Широков НЕ, Петелина ТИ. Ассоциация динамики половых гормонов с 10-летней выживаемостью мужчин с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии. Вестник аритмологии. 2022;29(2): 5-16. https://doi.org/10.35336/VA-2022-2-01.

13. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Шестакова МВ, и др. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин. Ожирение и метаболизм. 2017;14(4): 83-92. https://doi.org/10.14341/OMET2017483-92.

14. Salonia A, Bettocchi C, Boeri L, et al. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health-2021 Update: Male Sexual Dysfunction. Eur Urol. 2021;80(3): 333-357 https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.06.007.

15. Chignalia AZ, Schuldt EZ, Camargo LL, et al. Testosterone induces vascular smooth muscle cell migration by NADPH oxidase and c-Src-dependent pathways. Hypertension. 2012;59(6): 1263-1271. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180620.

16. Pingili AK, Kara M, Khan NS, et al. 6beta-hydroxytestosterone, a cytochrome P450 1B1 metabolite of testosterone, contributes to angiotensin II-induced hypertension and its pathogenesis in male mice. Hypertension. 2015;65(6): 1279-1287. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05396

17. Zhang L, Wu S, Ruan Y, et al. Testosterone suppresses oxidative stress via androgen receptor-independent pathway in murine cardiomyocytes. Molecular Medicine Reports. 2011;4(6): 1183-1188. https://doi.org/10.3892/mmr.2011.539.

18. Xiao FY, Nheu L, Komesaroff P, et al. Testosterone protects cardiac myocytes from superoxide injury via NF-κB signalling pathways. Life Sciences. 2015;133: 45-52. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.05.009.

19. Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic Actions of Androgens. Frontiers in neuroendocrinology. 2008;29(2): 169-181. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2007.10.005.

20. Lorigo M, Melissa MM, Lemos MC, et al. Vascular mechanisms of testosterone: The non-genomic point of view. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2020;196: 105496. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105496.

21. de Lucia C, Eguchi A, Koch WJ. New Insights in Cardiac β-Adrenergic Signaling During Heart Failure and Aging. Frontiers in Pharmacology. 2018;9: 904. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00904.

22. Sun J, Fu L, Tang X, Han Y, Ma D, Cao J, et al. Testosterone modulation of cardiac β-adrenergic signals in a rat model of heart failure. General and Comparative Endocrinology. 2011;172(3): 518-525. https://doi.org/10.1016/j.ygcen.2011.04.019.

23. Malkin CJ, Morris PD, Pugh PJ, English KM, Channer KS. Effect of testosterone therapy on QT dispersion in men with heart failure. The American Journal of Cardiology. 2003;92(10): 1241-1243. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2003.07.044.

24. Schwartz JB, Volterrani M, Caminiti G, et al. Effects of testosterone on the Q-T interval in older men and older women with chronic heart failure. International Journal of Andrology. 2011;34(5 Pt 2): e415-421. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2011.01163.x.

25. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. The New England Journal of Medicine. 1984;311(13): 819-823. https://doi.org/10.1056/NEJM198409273111303.

26. Han Y, Fu L, Sun W, et al. Neuroprotective effects of testosterone upon cardiac sympathetic function in rats with induced heart failure. European Journal of Pharmacology. 2009;619(1-3): 68-74. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.07.023.

27. Vergaro G, Aimo A, Prontera C, et al. Sympathetic and renin-angiotensin-aldosterone system activation in heart failure with preserved, mid-range and reduced ejection fraction. International Journal of Cardiology. 2019;296: 91-97. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.08.040.

28. Ohlsson C, Labrie F, Barrett-Connor E, et al. Low serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate predict all-cause and cardiovascular mortality in elderly Swedish men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010;95(9): 4406-4414. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0760.

29. Jia X, Sun C, Tang O, et al. Plasma dehydroepiandrosterone sulfate and cardiovascular disease risk in older men and women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2020;105(12): 4304-27. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa518

30. Bruno C , Silvestrini A, Calarco R et al. Anabolic Hormones Deficiencies in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Prevalence and Impact on Antioxidants Levels and Myocardial Dysfunction. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11: 281. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00281.

31. Mancini A, Fuvuzzi AMR, Bruno C et al. Anabolic Hormone Deficiencies in Heart Failure with Reduced or Preserved Ejection Fraction and Correlation with Plasma Total Antioxidant Capacity. Research Article. 2020; 1-7. https://doi.org/10.1155/2020/5798146.

32. Corona G, Rastrelli G, Monami M, et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study. European Journal of Endocrinology. 2011;165(5): 687-701. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0447.

33. Mancini A, Vergani E, Bruno C et al. Oxidative stress as a possible mechanism underlying multi-hormonal deficiency in chronic heart failure. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2018; 22(12): 3936-3961. https://doi.org/10.26355/eurrev_201806_15279.

34. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox biology. 2015;(4): 180-183. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.002.

35. Буненкова ГФ, Саликова СП, Гриневич ВБ, и др. Роль миелопероксидазы в развитии фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца. Клиницист. 2022;16(3): 18-24. https://doi.org/10.17650/181883382022163К664.

36. Ndrepepa G. Myeloperoxidase - A bridge linking inflammation and oxidative stress with cardiovascular disease. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 2019;493: 36-51. https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.02.022.

37. Reichlin T, Socrates T, Egli P, et al. Use of myeloperoxidase for risk stratification in acute heart failure. Clinical chemistry. 2010;56(6): 944-951. https://doi.org/10.1373/clinchem.2009.142257.

38. Tang WHW, Brennan ML, Philip K, et al. Plasma myeloperoxidase levels in patients with chronic heart failure. The American Journal of Cardiology. 2006;98(6): 796-799. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.04.018.

39. Shah KB, Kop WJ, Christenson RH, et al. Lack of diagnostic and prognostic utility of circulating plasma myeloperoxidase concentrations in patients presenting with dyspnea. Clinical chemistry. 2009;55(1): 59-67. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.108159.

40. Ng LL, Pathik B, Loke IW, et al. Myeloperoxidase and C-reactive protein augment the specificity of B-type natriuretic peptide in community screening for systolic heart failure. American Heart Journal. 2006;152(1): 94-101. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2005.09.020.

41. Sunman H, Özkan A, Yorgun H, et al. Evaluating the effects of cardiac resynchronization therapy on pathophysiological pathways of heart failure using surrogate biomarkers. Cardiology Journal. 2018;25(1): 42-51. https://doi.org/10.5603/CJ.a2017.0111.

42. Sultan A, Wörmann J, Lüker J, et al. Significance of myeloperoxidase plasma levels as a predictor for cardiac resynchronization therapy response. Clinical Research in Cardiology: Official Journal of the German Cardiac Society. 2021;110(8): 1173-1180. https://doi.org/10.1007/s00392-020-01690-1.

43. Кузнецов ВА, Солдатова АМ, Криночкин ДВ, и др. Сердечная ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности: нужно ли ждать быстрого ответа? Журнал Сердечная Недостаточность. 2017;18(3): 172-177. https://doi.org/10.18087/rhfj.2017.3.2341.

44. Кузнецов ВА, Енина ТН, Горбатенко ЕА, и др. Пятилетняя выживаемость и биомаркеры симпато-адреналовой, нейрогуморальной, иммунной активации, фиброза у больных с ранним и поздним суперответом на сердечную ресинхронизирующую терапию. Вестник аритмологии. 2021;28(2): 18-27. https://doi.org/10.35336/VA-2021-2-18-27.

45. Torp-Pedersen C, Metra M, Spark P, et al. The safety of amiodarone in patients with heart failure. Journal of Cardiac Failure. 2007;13(5): 340-345. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2007.02.009.

46. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. The New England Journal of Medicine. 2005;352(3): 225-237. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043399.

47. Adelstein EC, Althouse AD, Davis L, et al. Amiodarone is associated with adverse outcomes in patients with sustained ventricular arrhythmias upgraded to cardiac resynchronization therapy-defibrillators. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2019;30(3): 348-356. https://doi.org/10.1111/jce.13828.

48. Wiedmann F, Ince H, Stellbrink C, et al. Single beta-blocker or combined amiodarone therapy in implantable cardioverter-defibrillator and cardiac resynchronization therapy-defibrillator patients: Insights from the German DEVICE registry. Heart Rhythm. 2023;20(4): 501-509. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2022.12.009.

49. Danzi S, Klein I. Thyroid Abnormalities in Heart Failure. Heart Failure Clinics. 2020;16(1): 1-9. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2019.08.002.

50. Balli M, Köksal F, Söylemez N, et al. Subclinical hypothyroidism and its relationship with therapy failure in patients underwent cardiac resynchronization therapy. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2022;26(23): 8719-8727. https://doi.org/10.26355/eurrev_202212_30544.