Влияние генотипа на клиническое течение бивентрикулярного варианта аритмогенной кардиомиопатии

Цель. Изучить влияние генотипа на фенотип пациентов с бивентрикулярным вариантом аритмогенной кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ).

Материал и методы исследования. Обследовано 9 неродственных пробандов (мужчин 89%, медиана возраста 35 [34; 37]) с бивентрикулярным фенотипом АКПЖ. Клинико-инструментальное обследование включало ЭКГ в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, трансторакальную эхокардиографию и магнитнорезонансную томографию сердца с отсроченным контрастным усилением. Диагноз «бивентрикулярный» вариант АКПЖ устанавливался при выявлении ≥1 морфофункциональной и/или структурной аномалии как правого желудочка, так и левого желудочка, одновременно по Падуанским критериям 2020 года. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий и других наследственных нарушений ритма проводили методом высокопроизводительного секвенирования. Процедуры статистического анализа выполнялись с использованием программы STATISTICA-12.

Результаты. У всех пациентов с бивентрикулярной АКПЖ по данным магнитно-резонансной томографии сердца с поздним контрастным усилением обнаружено различной степени вовлечение левого желудочка, характеризующееся фиброзной или фиброзно-жировой инфильтрацией миокарда, а также региональной или глобальной систолической дисфункцией. При генотипировании у 9 пациентов с бивентрикулярной формой АКПЖ выявлено 10 вариантов нуклеотидной последовательности III-V классов патогенности согласно критериям ACMG (2015) в 4 генах, ассоциированных с АКПЖ (PKP2, DSP, DSC2, DSG2). Из них 7 вариантов относились к IV и V классам (PKP2 - 4 мутации, DSP - 2 мутации, DSG2 - 1 мутация); 3 нуклеотидные замены были вариантами с неопределенной значимостью (VUS, III класс) - 2 в гене DSC2 и 1 в гене DSP. У одного пациента наблюдалось сочетание нуклеотидных вариантов в двух генах: DSP и DSC2. Выявлено, что мутации в гене DSP были ассоциированы с более выраженной систолической дисфункцией и дилатацией левого желудочка по сравнению с носителями мутаций в гене PKP2. У пациентов с вариантами III класса патогенности в гене DSC2 наблюдалось наиболее неблагоприятное клиническое течение заболевания с ранним появлением первой устойчивой желудочковой тахикардией и развитием тяжелой дисфункции и дилатации желудочков сердца, требующей трансплантации сердца, чем у носителей мутаций в других генах.

Выводы. Полученные результаты в когорте пациентов с бивентрикулярной формой АКПЖ демонстрируют определенную связь генотипа с клиническим течением и выраженностью заболевания.

1. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. European Heart Journal. 2023;44(37): 3503-3626. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad194.

2. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the Task Force Criteria. European Heart Journal. 2010;31(7): 806-814. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq025.

3. Corrado D, van Tintelen PJ, McKenna WJ, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evaluation of the current diagnostic criteria and differential diagnosis. European Heart Journal. 2020;41(14): 1414-1429. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz669.

4. Corrado D, Perazzolo Marra M, et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: The Padua criteria. International Journal of Cardiology. 2020;319: 106-114. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.06.005.

5. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). Lancet. 2000;355(9221): 2119-2124. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02379-5.

6. Gerull B, Heuser A, Wichter T, et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Nature Genetics. 2004;36(11): 1162-1164. https://doi.org/10.1038/ng1461.

7. Rampazzo A, Nava A, Malacrida S, et al. Mutation in Human Desmoplakin Domain Binding to Plakoglobin Causes a Dominant Form of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. American Journal of Human Genetics. 2002;71(5): 1200-1206.

8. Awad MM, Dalal D, Cho E, et al. DSG2 mutations contribute to arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. American Journal of Human Genetics. 2006;79(1): 136-142. https://doi.org/10.1086/504393.

9. Syrris P, Ward D, Evans A, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy associated with mutations in the desmosomal gene desmocollin-2. American Journal of Human Genetics. 2006;79(5): 978-984. https://doi.org/10.1086/509122.

10. Bhonsale A, Groeneweg JA, James CA, et al. Impact of genotype on clinical course in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated mutation carriers. European Heart Journal. 2015;36(14): 847-855. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu509.

11. Kramer CM, Barkhausen J, Bucciarelli-Ducci C, et al. Standardized cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR) protocols: 2020 update. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2020;22(1): 17. https://doi.org/10.1186/s12968-020-00607-1.

12. Kawel-Boehm N, Hetzel SJ, Ambale-Venkatesh B, et al. Reference ranges (‘normal values’) for cardiovascular magnetic resonance (CMR) in adults and children: 2020 update. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2020;22(1): 87. https://doi.org/10.1186/s12968-020-00683-3.

13. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5): 405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30.

14. Reza N, de Feria A, Chowns JL, et al. Cardiovascular Characteristics of Patients with Genetic Variation in Desmoplakin (DSP). Cardiogenetics. 2022;12(1): 24-36. https://doi.org/10.3390/cardiogenetics12010003.

15. Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics. 2021;23(8): 1381-1390. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01172-3.

16. Carruth ED, Qureshi M, Alsaid A, et al. Loss-of-Function FLNC Variants Are Associated With Arrhythmogenic Cardiomyopathy Phenotypes When Identified Through Exome Sequencing of a General Clinical Population. Circulation. Genomic and Precision Medicine. 2022;15(4): e003645. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.121.003645.