Биоинженерная генерация сердечного ритма: роль биопейсмейкерных клеток

Представлены анатомо-физиологические особенности синусового узла как модели для биопейсмейкеров, проанализированы современные подходы к их созданию: трансплантация клеток синусового узла, использование плюрипотентных стволовых клеток, генная терапия (экспрессия HCN, подавление IK1, трансдукция TBX18 и др.), комбинированные и перепрограммирующие стратегии. Отдельное внимание уделено собственному опыту - достижениям в тканевой инженерии. Обозначены ключевые препятствия на пути клинического внедрения: проблемы безопасности, стабильности эффекта, адекватности моделей и контроля активности. Несмотря на существующие ограничения, развитие технологий генной инженерии, стволовых клеток и биоматериалов открывает перспективы для создания полноценных физиологических альтернатив электрокардиостимуляторов.

1. Ревишвили АШ, Глезер МГ, Артюхина ЕА, и др. Брадиаритмии и нарушения проводимости. Клинические рекомендации 2025. Российский кардиологический журнал. 2025;30(11): 6669. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2025-6669.

2. Панфилов СВ, Резепин СА, Короткова РП, и др. Современные подходы к диагностике и лечению бради-и тахиаритмий. Патология кровообращения и кардиохирургия. 1999;(1): 67-68.

3. Голухова ЕЗ, Милиевская ЕБ, Филатов АГ, и др. Аритмология - 2023. Нарушения ритма сердца и проводимости. М.: ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России; 2024. 212 с. ISBN 978-5-7982-0465-6.

4. Sugiharto F, Asmara AD, Sari WP, et al. Types of Complications and Associated Factors in Patients Undergoing Permanent Cardiac Pacemaker Implantation: A Systematic Review. J Multidiscip Healthc. 2025 Jan 11;18: 83-100. https://doi.org/10.2147/JMDH.S489600.

5. Гордеев ОЛ, Егоров ДФ, Воронцов ИМ, и др. Опыт реимплантации электрокардиостимуляторов у детей. Вестник аритмологии. 2001;22: 13-19.

6. Komosa ER, Wolfson DW, Bressan M, et al. Implementing Biological Pacemakers: Design Criteria for Successful Transition From Concept to Clinic. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2021;14(10): e009957. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.009957.

7. Kiviniemi MS, Pirnes MA, Kettunen RV, et al. Complications related to permanent pacemaker therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 1999 May;22(5): 711-20. https://doi.org/10.1111/j.1540-8159.1999.tb00534.x.

8. Harcombe AA, Newell SA, Ludman PF, et al. Late complications following permanent pacemaker implantation or elective unit replacement. Heart. 1998 Sep;80(3): 240-4. https://doi.org/10.1136/hrt.80.3.240.

9. Link MS, Estes 3rd NA, Griffin JJ, et al. Complications of dual chamber pacemaker implantation in the elderly. Pacemaker Selection in the Elderly (PASE) Investigators. J Interv Card Electrophysiol. 1998 Jun;2(2): 175-9. https://doi.org/10.1023/a:1009707700412.

10. Sohail MR, Uslan DZ, Khan AH, et al. Risk factor analysis of permanent pacemaker infection. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15;45(2): 166-73. https://doi.org/10.1086/518889.

11. Aggarwal RK, Connelly DT, Ray SG, et al. Early complications of permanent pacemaker implantation: no difference between dual and single chamber systems. Br Heart J. 1995 Jun;73(6): 571-5. https://doi.org/10.1136/hrt.73.6.571.

12. Harcombe AA, Newell SA, Ludman PF, et al. Late complications following permanent pacemaker implantation or elective unit replacement. Heart. 1998 Sep;80(3): 240-4. https://doi.org/10.1136/hrt.80.3.240.

13. Mazza A, Bendini MG, Leggio M, et al. Incidence and predictors of heart failure hospitalization and death in permanent pacemaker patients: a single-centre experience over medium-term follow-up. Europace. 2013 Sep;15(9): 1267-72. https://doi.org/10.1093/europace/eut041.

14. Картофелева ЕО, Плотникова ИВ, Свинцова ЛИ, и др. Осложнения постоянной электрокардиостимуляции у детей в зависимости от способа имплантации. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(2): 174-179. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2023-38-2-174-179.

15. Милюков ВЕ, Брюханов ВА, Нгуен КК. Клиническая реализация анатомо-физиологических свойств синоатриального узла. Клиническая медицина. 2022;100(9-10). https://doi.org/10.30629/0023-2149-2022-100-9-10-425-431.

16. Irisawa H, Brown HF, Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node. Physiol Rev. 1993 Jan;73(1): 197-227. https://doi.org/10.1152/physrev.1993.73.1.197.

17. DiFrancesco D. The role of the funny current in pacemaker activity. Circ Res. 2010 Feb 19;106(3): 434-46. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.208041.

18. Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker (“funny”) current. Pharmacol Ther. 2005 Jul;107(1): 59-79. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2005.01.005.

19. Morad M, Zhang XH. Mechanisms of spontaneous pacing: sinoatrial nodal cells, neonatal cardiomyocytes, and human stem cell derived cardiomyocytes. Can J Psysiol Pharmacol. 2017 Oct;95(10): 1100-1107. https://doi.org/10.1139/cjpp-2016-0743.

20. Lakatta EG, Maltsev VA, Vinogradova TM. A coupled SYSTEM of intracellular Ca2+ clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the heart’s pacemaker. Circ Res. 2010 Mar 5;106(4): 659- 73. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.206078.

21. Joung B, Chen P.S. Function and dysfunction of human sinoatrial node. Korean Circ J. 2015 May;45(3): 184- 91. https://doi.org/10.4070/kcj.2015.45.3.184.

22. Turner D, Kang C, Mesirca P, et al. Electrophysiological and Molecular Mechanisms of Sinoatrial Node Mechanosensitivity. Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 9;8: 662410. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.662410.

23. Unudurthi SD, Wolf RM, Hund TJ. Role of sinoatrial node architecture in maintaining a balanced sourcesink relationship and synchronous cardiac pacemaking. Front Physiol. 2014;5: 446. https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00446.

24. Rylant P. Contribution à l’ètude de l’automatisme et de la conduction dans le Coeur. Bulletin de l’Académie royale de médecine de Belgique. 1927: 161-200.

25. Ernst RW, Paulson DL. Pedicle grafting of the sino-auricular node to the right ventricle for the treatment of complete atrioventricular block. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1962;44: 681-686. https://doi.org/10.1016/S0022-5223(19)32933-2.

26. Morishita Y, Poirier RA, Rohner RF. Sino-Atrial Node Transplantation in the Dog. Vasc. Endovascular Surg. 1981;15: 388-393. https://doi.org/10.1177/153857448101500603.

27. Ruhparwar A, Tebbenjohanns J, Niehaus M, et al. (2002). Transplanted fetal cardiomyocytes as cardiac pacemaker. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002;21: 853-857. https://doi.org/10.1016/s1010-7940(02) 00066-0.

28. Lin G, Cai J, Jiang H, et al. Biological pacemaker created by fetal cardiomyocyte transplantation. J. Biomed. Sci. 2005;12: 513-519. https://doi.org/10.1007/s11373-005-6794-2.

29. Zhang H, Lau DH, Shlapakova IN, et al. Implantation of sinoatrial node cells into canine right ventricle: biological pacing appears limited by the substrate. Cell Transpl. 2011;20: 1907-1914. https://doi.org/10.3727/096368911X565038.

30. Kehat I, Khimovich L, Caspi O, et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells. Nat. Biotechnol. 2004;22: 1282-1289. https://doi.org/10.1038/nbt1014.

31. Xue T, Cho HC, Akar FG, et al. (2005). Functional integration of electrically active cardiac derivatives from genetically engineered human embryonic stem cells with quiescent recipient ventricular cardiomyocytes: insights into the development of cell based pacemakers. Circulation. 2005;111: 11-20. https://doi.org/10.1161/01. CIR.0000151313.18 547.A2.

32. Protze SI, Liu J, Nussinovitch U, et al. Sinoatrial node cardiomyocytes derived from human pluripotent cells function as a biological pacemaker. Nat. Biotechnol. 2016;35: 56-68. https://doi.org/10.1038/nbt.3745.

33. Menasché P, Vanneaux V, Hagège A, et al. Transplantation of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitors for severe ischemic left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71: 429-438. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.047.

34. Miyagawa S, Kainuma S, Kawamura T, et al. Case report: Transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte patches for ischemic cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2022 Aug 16;9: 950829. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.950829.

35. Edelberg JM. Molecular enhancement of porcine cardiac chronotropy. Heart. 2001;86: 559-562. https://doi.org/10.1136/heart.86.5.559. 36. Miake J, Marbán E, Nuss HB. Biological pacemakercreatedbygene transfer. Nature. 2002;419: 132-133. https:// doi.org/10.1038/419132b.

36. Edelberg JM, Aird WC, Rosenberg RD. Enhancement of murine cardiac chronotropy by the molecular transfer of the human beta2 adrenergic receptor cDNA. J. Clin. Invest. 1998;101: 337-343. https://doi.org/10.1172/JCI1330.

37. Cho HC, Kashiwakura Y, Marbán E. Creation of a biological pacemaker by cell fusion. Circ. Res. 2007;100: 1112-1115. https://doi.org/10.1161/01. RES.0000265845.04439.78.

38. Qu J, Plotnikov AN, Danilo P, et al. Expression and function of a biological pacemaker in canine heart. Circulation. 2003;107: 1106-1109. https://doi.org/10.1161/01. CIR.0000059939.97249.2C.

39. Tse HF, Xue T, Lau CP, et al. Bioartificial sinus node constructed via in vivo gene transfer of an engineered pacemaker HCN channel reduces the dependence on electronic pacemaker in a sick-sinus syndrome model. Circulation. 2006;114: 1000-1011. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.615385.

40. Boink GJ, Duan L, Nearing BD, et al. HCN2/SkM1 gene transfer into canine left bundle branch induces stable, autonomically responsive biological pacing at physiological heart rates. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61: 1192-1201. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.12.031.

41. Ruhparwar A, Kallenbach K, Klein G, et al. Adenylate-cyclase vi transforms ventricular cardiomyocytes into biological pacemaker cells. Tissue Eng. 2010;Part A 16: 1867-1872. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2009.0537.

42. D’Souza A, Pearman CM, Wang Y, et al. Targeting miR-423-5p reverses exercise training-induced HCN4 channel remodeling and sinus bradycardia. Circ. Res. 2017;121: 1058-1068. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.311607.

43. Kapoor N, Liang W, Marbán E, et al. Direct conversion of quiescent cardiomyocytes to pacemaker cells by expression of Tbx18. Nat. Biotechnol. 2013;31: 54-62. https://doi.org/10.1038/nbt.2465.

44. Hu YF, Dawkins JF, Cho HC, et al. Biological pacemaker created by minimally invasive somatic reprogramming in pigs with complete heart block. Sci. Transl. Med. 2014;6: 245ra94-245ra94. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008681.

45. Potapova I, Plotnikov A, Lu Z, et al. Human mesenchymal stem cells as a gene delivery system to create cardiac pacemakers. Circ. Res. 2004;94: 952-959. https://doi. org/10.1161/01.RES.0000123827.60210.72. 47. Plotnikov AN, Shlapakova I, Szabolcs MJ, et al. Xenografted adult human mesenchymal stem cells provide a platform for sustained biological pacemaker function in canine heart. Circulation. 2007;116: 706-713. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.703231.

46. Zhou YF, Yang XJ, Li HX, et al. Genetically-engineered mesenchymal stem cells transfected with human HCN1 gene to create cardiac pacemaker cells. J. Int. Med. Res. 2013;41: 1570-1576. https://doi.org/10.1177/0300060513501123.

47. Zhang Z, Song Z, Cheng J, et al. The integration and functional evaluation of rabbit pacing cells transplanted into the left ventricular free wall. Int. J. Med. Sci. 2012;9: 513-520. https://doi.org/10.7150/ijms.4971.

48. Nong Y, Zhang C, Wei L, et al. In situ investigation of allografted mouse HCN4 gene-transfected rat bone marrow mesenchymalstromalcells with the useofpatch-clamp recordingofventricular slices. Cytotherapy. 2013;15: 905- 919. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.03.010.

49. Boink GJ, Lu J, Driessen HE, et al. Effect of skeletal muscle Na + channel delivered via a cell platform on cardiac conduction and arrhythmia induction. Circ. Arrhythmia Electrophysiol. 2012;5: 831-840. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.111.969907.

50. Végh AM, Verkerk AO, Cócera Ortega L, et al. Toward biological pacing by cellular delivery of Hcn2/SkM1. Front. Physiol. 2021;11: 588679. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.588679.

51. Zhang J, Huang C. A new combination of transcription factors increases the harvesting efficiency of pacemaker-like cells. Mol. Med. Rep. 2019;19: 3584-3592. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10012.

52. Цвелая ВА, Чепелева ЕВ, Павлова СВ, и др. Применение полилактидных нановолоконных матриксов в качестве носителя для культивирования кардиомиоцитов Тезисы докладов международной конференции «Перспективные материалы с иерархической структурой для новых технологий и надежных конструкций», 1 - 5 октября 2018 года, Томск, Россия. Издательский Дом ТГУ, 2018. С. 313-314. https://doi.org/10.17223/9785946217408/195.

53. Чепелева ЕВ, Балашов ВА, Докучаева АА. (2017). Исследование биологической совместимости полилактидных нановолоконных матриксов, заселенных фибробластами сердца, в эксперименте на мини-свиньях. Гены и клетки. 2017;12(4): 62-68. https://doi.org/10.23868/201707031.

54. Пономаренко АВ, Чепелева ЕВ, Павлова СВ. Оценка безопасности и эффективности инъекционного метода трансплантации кардиомиоцитов человека, обладающих пейсмейкерной активностью, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Гены и клетки. 2018;13(4): 31-36. https://doi.org/10.23868/201812044.

55. Павлова СВ, Леонова ЕА, Чепелева ЕВ. Мониторинг трансплантации клеток кардиосфер в фибриновом геле в зону ишемического повреждения миокарда с использованием люциферазной репортерной системы. Гены и клетки. 2017;12(4): 69-75. https://doi.org/10.23868/201707032.