Мультимаркерный подход к оценке эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии у больных с синусовым ритмом

Цель: создание математической модели, способной предсказать благоприятный ответ на cердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ) у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с синусовым ритмом, на основании комплексного анализа биомаркеров нейрогуморальной и иммунной активации, фиброза, почечной дисфункции, параметров эхокардиографии.

Материалы и методы: у 40 больных с ХСН (54,8±10,6 года; 75% мужчины; 65% с ишемической болезнью сердца) с синусовым ритмом в сроке максимального снижения конечно-систолического объема левого желудочка (КСОЛЖ) (27,5 [11,1; 46,3] месяцев) были изучены параметры эхокардиографии, плазменные уровни NT-proBNP, интерлейкинов -1β, 6, 10, фактора некроза опухоли α, С-реактивного белка (СRP), матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), тканевых ингибиторов металлопротеиназ 1 и 4, цистатина С (CYSTATIN). Были выделены респондеры (снижение КСОЛЖ ≥15%) и нереспондеры (снижение КСОЛЖ ˂15%).

Результаты: количество респондеров составило 26 (65%). В исходную совокупность переменных были включены возраст, фракция выброса левого желудочка, систолическое давление в легочной артерии, размер правого желудочка, уровень NT-proBNP, СRP, ММР-9, CYSTATIN. С использованием логистической регрессии была создана модель: F=3,231 + 0,344 х EF - 3,479 x CYSTATIN - 0,039 х ММР-9 - 0,638 х CRР. Прогнозирование ответа на СРТ (Р) проводят по формуле: Р=1/(1+е (^-F)), при значении Р меньше 0,696 определяют принадлежность к группе нереспондеров, при значении Р больше или равным 0,696 - к группе респондеров. Специфичность модели составила 92,9%, чувствительность - 83,3%, AUC=0,952 (р˂0,001).

Заключение: предлагаемая модель, основанная на оценке фракции выброса левого желудочка и лабораторных показателей, отражающих ключевые механизмы развития и прогрессирования ХСН - иммунного воспаления, фиброза, почечной дисфункции, позволяет предположить возможный ответ на СРТ.

1. Фомин ИВ. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016;8(136): 7-13. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-8-7-13.

2. Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death The task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Europace. 2015;17(11): 1601-87. DOI: 10.1093/europace/euv319.

3. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation. 2008;117(20): 2567-2569. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743120.

4. Dhesi S, Lockwood E, Sandhu RK. Troubleshooting cardiac resynchronization therapy in non-responders. Can J Cardiol. 2017;33(8): 1060-1065. DOI: 10.1016/j.cjca.2017.04.007.

5. Rickard J, Baranowski B, Wilson Tang WH, et al. Echocardiographic predictors of long‐term survival in patients undergoing cardiac resynchronization therapy: what is the optimal metric? Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2017;28(4): 410-415. DOI: 10.1111/jce.13175.

6. Sieniewicz BJ, Gould J, Porter B, et al. Understanding non-response to cardiac resynchronization therapy: common problems and potential solutions. Heart Failure Reviews. 2019;24: 41-54. DOI: 10.1007/s10741-018-9734-8.

7. Bazoukis G, Letsas KP, Korantzopoulos P, et al. Impact of baseline renal function on all-cause mortality in patients who underwent cardiac resynchronization therapy: a systematic review and meta-analysis. J Arrhythm. 2017;33(5): 417-423. DOI: 10.1016/j.joa.2017.04.005.

8. Gronda E, Genovese S, Padeletti L, et al. Renal function impairment predicts mortality in patients with chronic heart failure treated with resynchronization therapy. Cardiol J. 2015;22(4): 459-66. DOI: 10.5603/CJ.a2015.0019.

9. Almeida-Morais L, Abreu A, Oliveira M, et al. Impact of cardiac resynchronization therapy on inflammatory biomarkers and cardiac remodeling: the paradox of functional and echocardiographic response. Rev Port Cardiol. 2018;37(2): 105-113. DOI: 10.1016/j.repc.2017.06.017.

10. Bakos Z, Chatterjee NC, Reitan C, et al. Prediction of clinical outcome in patients treated with cardiac resynchronization therapy - the role of NT-ProBNP and a combined response score. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1): 70. DOI: 10.1186/s12872-018-0802-8.

11. Massoullié G, Sapin V, Ploux S, et al. Low fibrosis biomarker levels predict cardiac resynchronization therapy response. Sci Rep. 2019;9: 6103. DOI: 10.1038/s41598-019-42468-4.

12. Kузнецов ВА, Солдатова АМ, Криночкин ДВ, и др. Сердечная ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности: нужно ли ждать быстрого ответа. Журнал Сердечная недостаточность. 2017;18(3): 172-177. DOI: 10.18087/rhfj.2017.3.2341.

13. Сумин АН, Архипов ОГ. Прогностическое значение функции правого желудочка у больных ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2017;18(3):190-200. DOI: 10.18087/rhfj.2017.3.2340.

14. Murninkas D, Alba AC, Delgado D, et al. Right ventricular function and prognosis in stable heart failure patients. J Card Fail. 2014;20(5): 343-9. DOI:10.1016/j.cardfail.2014.01.018.

15. Sharma A, Lavie CJ, Vallakati A, et al. Changes in parameters of right ventricular function with cardiac resynchronization therapy. Clin Cardiol. 2017;40(11):1033- 1043. DOI: 10.1002/clc.22762.

16. Riehle C, Bauersachs J. Key inflammatory mechanisms underlying heart failure. Herz. 2019;44(2): 96-106. DOI: 10.1007/s00059-019-4785-8.

17. Hofmann U, Frantz S. How can we cure a heart “in flame”? A translational view on inflammation in heart failure. Basic research in cardiology. 2013;108(4): 1-19. DOI: 10.1007/s00395-013-0356-y.

18. Wiercinska E, Naber HPH, Pardali E, et al. The TGF-β/Smad pathway induces breast cancer cell invasion throughtheup-regulation of matrixmetalloproteinase 2 and 9 inaspheroidinvasionmodelsystem. Breast Cancer Res Treat. 2011;128: 657-666. DOI: 10.1007/s10549-010-1147-x.

19. Radosinska J, Barancik M, Vrbjar N. Heart failure and role of circulating MMP-2 and MMP-9. Panminerva Med. 2017;59: 241-53. DOI: 10.23736/S0031-0808.17.03321-3.

20. Тепляков АТ, Андриянова АВ, Пушникова ЕЮ, и др. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 (TIMP-1) как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности. Сибирский медицинский журнал. 2014;29(2): 28-33.

21. McAloon CJ, Ali D, Hamborg T, et al. Extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with reduced ejection fraction heart failure as predictors of response to cardiac resynchronisation therapy: a systematic review. Open Heart. 2017;4(2): e000639. DOI: 10.1136/openhrt-2017-000639.

22. Maass AH, Vernooy K, Wijers S C, et al. Refining success of cardiac resynchronization therapy using a simple score predicting the amount of reverse ventricular remodelling: results from the Markers and Response to CRT (MARC) study. Europace. 2018;20: e1-e10 DOI: 10.1093/europace/euw445.

23. McAloon CJ, Barwari T, Hu J, et al. Characterisation of circulating biomarkers before and after cardiac resynchronisation therapy and their role in predicting CRT response: the COVERT-HF study. Open Heart. 2018;5(2): e000899. DOI: 10.1136/openhrt-2018-000899.

24. Szulik M, Stabryła-Deska J, Boidol J, et al. Echocardiography-based qualification and response assessment to cardiac resynchronisation therapy in patients with chronic heart failure. The matrixmetalloproteinase-9 substudy. Kardiol Pol. 2011;69(10):1043-51.

25. Bonnema DD, Webb CS, Pennington WR, et al. Effects of age on plasma matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinases. J Card Fail. 2007;13: 530-540. DOI: 10.1016/j.cardfail.2007.04.010.

26. Chatterjee NA, Singh JP, Szymonifka J, et al. Incremental value of cystatin C over conventional renal metrics for predicting clinical response and outcomes in cardiac resynchronization therapy: The BIOCRT study. International journal of cardiology. 2016; 205: 43-49. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.12.002.

27. Kim TH, Kim H, Kim IC. The potential of cystatin-C to evaluate the prognosis of acute heart failure: a comparative study. Acute Card Care. 2015;17: 72-76. DOI: 10.1080/17482941.2016.1203440.

28. Truong QA, Szymonifka J, Januzzi JL, et al. Cardiorenal status using amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and cystatin C on cardiac resynchronization therapy outcomes: From the BIOCRT Study. Heart Rhythm. 2019;16(6): 928-935. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.12.023.

29. Cheng Z, Limbu MH, Wang Z, et al. MMP-2 and 9 in chronic kidney disease. Int J Mol Sci. 2017;18(4): 776. DOI:10.3390/ijms18040776.

30. Whinnett ZI, Davies JER, Lane RE. et al. Echocardiographic methods for selecting patients suitable for biventricular pacing therapy. Minerva Cardioangiol. 2005;53(3): 211-20.