АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО АМИНОКИСЛОТСОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ НИБЕНТАНА

С целью исследования антиаритмической активности соединения рацемата нибентана с остатком L-глутаминовой кислоты проведены опыты на 120 белых мышах обоего пола весом 18-20 г и 24 белых крысах обоего пола весом 180-220 г, а также 24 беспородных кошках обоего пола весом 2800-4000 г. В работе изучена субстанция (синтез и производство ОАО «ВНЦ БАВ», Россия) структурного аналога нибентана - L-глутамината-(RS)-нибентана (лабораторный шифр учреждения-разработчика - ЛХТ-01-14). Острую токсичность соединений изучали при однократном внутрибрюшинном введении ЛХТ-01-14 белым лабораторным мышам. Показатель DL₅₀ определяли с использованием пробит-анализа. Антиаритмическую активность ЛХТ-01-14 исследовали на моделях аконитиновой аритмии у крыс и ранней окклюзионной и реперфузионной аритмии у кошек. Стартовую дозу исследуемого вещества определяли из расчета 5% от показателя DL₅₀, установленного для мышей, с учетом правил межвидового переноса доз. В качестве препарата сравнения использовали нибентан. Показатель DL₅₀ для ЛХТ-01-14 составил в среднем 80,8±7,2 (доверительный интервал от 70,9 до 90,8) мг/кг, что выше DL₅₀ нибентана (50,2±3,4 мг/кг, p=0,012), и позволяет отнести изученное вещество к 3 классу токсичности. ЛХТ-01-14 эффективно предотвращало формирование предсердной аритмии, вызванной внутривенным введением нитрата аконитина, следовательно. При этом, значение антиаритмического индекса, рассчитанного для ЛХТ-01-14, превосходило таковой нибентана, следовательно, ЛХТ-01-14 обладает большей широтой терапевтического действия, чем сравниваемый аналог, что свидетельствует о большей его безопасности при сопоставимой активности. Введение ЛХТ-01-14 в дозах 0,6 и 0,3 мг/кг позволило предотвратить ишемическую аритмию и ишемическую и реперфузионную фибрилляцию желудочков в 100% опытов (достоверно при сравнении с контролем при р<0,05) и снизить риск возникновения реперфузионной желудочковой аритмии - до 33%. Таким образом, новое отечественное лекарственное вещество - соединение рацемата нибентана с L-глутаминовой кислотой менее токсично, чем структурный предшественник, обладает большей широтой терапевтического действия, а по силе и длительности антиаритмического эффекта на модели транзиторного ишемического и реперфузионного аритмогенеза ЛХТ-01-14 сопоставим со своим структурным предшественника - нибентаном.

антиаритмические препараты, аконитиновая аритмия, окклюзионные и реперфузионные аритмии, соединения нибентана, острая токсичность

1. The ESVEM Trial: electrophysiolodgical study versus electrocardiograpbic monitoring for selection of antiarrhythmic therapy of ventricular tachyarrhytmias // Circulation. - 1989. - Vol. 79. - P. 1345-1360.

2. The CASCADE Study: Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest in seattle // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol. 72. - P. 32-52.

3. Глушков Р.Г. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан / Р.Г. Глушков, С.П. Голицын, Е.В. Дородникова и др. // Вестник РАМН. -1998. - № 4. - С. 38-44.

4. Майков Е.Б. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники / Е.Б. Майков, С.Ф. Соколов, С.П. Голицын и др. // Кардиологический вестник. - 2010. - Том 17. - № 1. - С. 21-32.

5. Об утверждении правил лабораторной практики // Российская газета. - 2010. - Вып. 5319.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - Рига: Изд. АН ЛССР, 1963. - 130 с.

7. Экспериментальное изучение новых антиаритмических веществ: методические указания / Под. ред. чл.-корр. РАМН П.А. Галенко-Ярошевского. - Краснодар: Изд-во «Просвещение-Юг», 2012. - 98 с.

8. Freireich E.J. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man / E.J. Freireich, E.A. Gehan, D.P. Rall // Cancer chemoter. repl. - 1966. - Vol. 50. - № 4. - P. 219-244.

9. Walker M.J.A. Lambeth convention Guide-lines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction and reperfusion / M.J.A. Walker, M.J. Curtis, D.J. Hearse // Cardiovascular Research. - 1988. - Vol. 22. - Р. 447-455.

10. Закс Л. Статистическое оценивание. / Л. Закс. - М.: Статистика, 1976. - 598 c.

11. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 3. - С. 32-34.

12. Юрявичус И.А. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина. II генерация осциолляторных колебаний мембранного потенциала и тока / И.А. Юрявичус, Л.В. Розенштраух // Кардиология. - 1980. - № 8. - С. 61-65.