Аритмогенная кардиомиопатия у детей: генетические основы и фенотипические проявления. Опыт одного центра

Цель. Изучить клинические проявления, фенотипические варианты и генетические особенности, а также исходы у детей с аритмогенной кардиомиопатий (АКМП).

Материал и методы исследования. Группу исследования составили 24 пациента <18 лет с установленным диагнозом АКМП, находившихся в под наблюдением с 2011 по 2024 гг. Медиана возраста диагностики АКМП составила 13 лет [12-15]. Были проанализированы следующие данные: жалобы и анамнез, лабораторные показатели (биохимических маркеры воспаления и сывороточные маркеры повреждения миокарда, уровень NT-proBNP), электрокардиограмма, суточное мониторирование ЭКГ, результаты эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии сердца, селективной коронарографии, гистологического и молекулярно-генетического исследования. Медиана длительности наблюдения за пациентами АКМП составила 27 месяцев [16,5-38].

Результаты. Все пациенты были неродственными пробандами. У всех детей дебютом заболевания явились бессимптомные желудочковые аритмии (ЖА). Двадцать три (95,8%) пациента жаловались на: сердцебиения - 21 (87,5%) ребенок, синкопальные состояния - 14 (58,3%) детей, симптомы сердечной недостаточности - 12 (50,0%), 4 (16,7%) отмечали изолированную боль в груди. Пять (20,8%) детей имели «горячую» фазу. При анализе аритмических данных был выявлен ряд особенностей АКМП в детском возрасте: ЖА носили полиморфный характер, суточная плотность ЖА составляла менее 20% на момент диагностики, наличие поздних потенциалов желудочков у большинства пациентов, ряд критериев заболевания из группы «аномалий реполяризации» обладали низкой информативностью. В процессе наблюдения 9 (37,5%) детей имели праводоминатную форму АКМП, 7 (29,9%) - АКМП с поражением левого желудочка и 8 (33,3%) - бивентрикулярную форму. Десмосомные мутации были обнаружены у 16 детей (66,7%), генетические варианты в недесмосомных генах - у 8 пациентов (33,3%)

Заключение. Показано, что АКМП может проявляться в раннем возрасте, что связано с развитием аритмических событий и/или тяжелым течением сердечной недостаточности.

1. Corrado D, Link MS, Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. N Engl J Med. 2017;376: 61- 72. https://doi.org/10.1056/NEJMra1509267.

2. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019;16(11): e301-e372. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.05.007.

3. Marrone D, Zampieri F, Basso C, et al. History of the discovery of Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2019;40: 1100-1104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz145.

4. McKenna WJ, Maron BJ, Thiene G. Classification, Epidemiology, and Global Burden of Cardiomyopathies. Circ Res. 2017;121(7): 722-730. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.309711.

5. Thiene G, Nava A, Corrado D et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med. 1988;318(3): 129-33. https://doi.org/10.1056/NEJM198801213180301.

6. Te Riele AS, James CA, Groeneweg JA, et al. Approach to family screening in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Eur Heart J. 2016;37(9): 755- 63. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv387.

7. Te Riele AS, James CA, Calkins H, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy in Pediatric Patients: An Important but Underrecognized Clinical Entity. Front Pediatr. 2021;9: 750916. https://doi.org/10.3389/fped.2021.750916.

8. Daliento L, Turrini P, Nava A, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in young versus adult patients: similarities and differences. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3): 655-64. https://doi.org/10.1016/0735-1097(94)00433-Q.

9. Bauce B, Rampazzo A, Basso C, et al. Clinical phenotype and diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in pediatric patients carrying desmosomal gene mutations. Heart Rhythm. 2011;8(11): 1686-95. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2011.06.026.

10. Te Riele AS, James CA, Sawant AC, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy in the Pediatric Population: Clinical Characterization and Comparison With Adult-Onset Disease. JACC Clin Electrophysiol. 2015;1(6): 551-560. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2015.08.004.

11. Etoom Y, Govindapillai S, Hamilton R, et al. Importance of CMR within the Task Force Criteria for the diagnosis of ARVC in children and adolescents. J Am Coll Cardiol. 2015;65(10): 987-95. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.12.041.

12. DeWitt ES, Chandler SF, Hylind RJ, et al. Phenotypic Manifestations of Arrhythmogenic Cardiomyopathy in Children and Adolescents. J Am Coll Cardiol. 2019;74(3): 346-358. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.05.022.

13. Cicenia M, Cantarutti N, Adorisio R, et al. Arrhythmogenic cardiomyopathy in children according to “Padua criteria”: Single pediatric center experience. Int J Cardiol. 2022;350: 83-89. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.01.008.

14. Surget E, Maltret A, Raimondi F, et al. Clinical Presentation and Heart Failure in Children With Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(2): e010346. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.010346.

15. Фетисова СГ, Сивущина ЕС, Кофейникова ОА, и др. Случай редкой формы аритмогенной кардиомиопатии у ребенка 5 лет. Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(2): 104-112. https://doi.org/10.18705/2782-3806- 2022-2-2-104-112.

16. Кофейникова ОА, Алексеева ДЮ, Фетисова СГ и др. Клиническая картина «горячей фазы» аритмогенной кардиомиопатии у пациента детского возраста. Вестник аритмологии. 2023;30(2):е6-е11. https://doi.org/10.35336/VA-2023-2-11.

17. Парфененко МА, Раджабова ГМ, Цибульская ДС и др. Сочетание аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка с синдромом Лоиса-Дитца: клиническое наблюдение. Вестник аритмологии. 2024;31(2): 54-61. https://doi.org/10.35336/VA-1206.

18. Comments on the 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Revista Española de Cardiología (English Edition). 2023; https://doi.org/10.1016/j.rec.2023.11.008.

19. Corrado D, Anastasakis A, Basso C, et al. Proposed diagnostic criteria for arrhythmogenic cardiomyopathy: European Task Force consensus report. Int J Cardiol. 2024;395: 131447. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2023.131447.

20. Corrado D, Basso C. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Heart. 2021: heartjnl-2020-316944. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-316944.

21. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, Basso C, Bauce B, Bluemke DA, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation. 2010;121: 1533- 1541.

22. Corrado D, Perazzolo Marra M, Zorzi A, Beffagna G, Cipriani A, Lazzari MD, et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: the Padua criteria. Int J Cardiol. 2020;319: 106-114.

23. Алексеева ДЮ, Кофейникова ОА, Марапов ДИ и др. Электрокардиографические параметры и особенности желудочковых нарушений ритма при различных фенотипических формах аритмогенной кардиомиопатии в педиатрической популяции: систематический обзор и метаанализ. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S): 5147. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5147.

24. Deshpande SR, Herman HK, Quigley PC, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia (ARVC/D): Review of 16 Pediatric Cases and a Proposal of Modified Pediatric Criteria. Pediatr Cardiol. 2016;37: 646-655.

25. Макаров Л.М. Нормативные параметры ЭКГ у детей. Методические рекомендации. ИД МЕДПРАКТИКА-М, Москва, 2018 г. ISBN: 978-5-98803-384-4

26. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17: 405-24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

27. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum Mol Genet. 2020;9: 2761-2766.

28. Martins D, Ovaert C, Khraiche D, et.al. Myocardial Inflammation Detected by Cardiac MRI in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: A Paediatric Case Series. Int J Cardiol. 2018;271: 81-86. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.05.116.

29. Chen K, Rao M, Guo G, et al. Sarcomere variants in arrhythmogenic cardiomyopathy: Pathogenic factor or bystander? Gene. 2019;687: 82-89. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.10.080.

30. Pilmer CM, Kirsh JA, Hildebrandt D, et al. Sudden cardiac death in children and adolescents between 1 and 19 years of age. Heart Rhythm. 2014;11(2): 239-45. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.11.006.

31. Cicenia M, Drago F. Arrhythmogenic Cardiomyopathy: Diagnosis, Evolution, Risk Stratification and Pediatric Population - Where Are We? J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9: 98. https://doi.org/10.3390/jcdd9040098.

32. Bariani R, Cipriani A, Rizzo S, et al. ‘Hot phase’ clinical presentation in arrhythmogenic cardiomyopathy. Europace. 2021;23(6): 907-917. https://doi.org/10.1093/EUROPACE/EUAA343.

33. Haggerty CM, James CA, Calkins H, et al. Electronic health record phenotype in subjects with genetic variants associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a study of 30,716 subjects with exome sequencing. Genet Med. 2017;19(11): 1245-52. 10.1038/gim.2017.40.

34. Headrick AT, Rosenfeld JA, Yang Y, et al. Incidentally identified genetic variants in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy-associated genes among children undergoing exome sequencing reflect healthy population variation. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(6): e593. https://doi.org/10.1002/mgg3.

35. Hylind RJ, Pereira AC, Quiat D, et al. Population prevalence of premature truncating variants in plakophilin-2 and association with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a UK biobank analysis. Circ Genom Precis Med. 2022;15(3): e003507. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.121.003507.

36. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation. 2010;121: 1533-1541.

37. Shriprasad R, Deshpande SR, Herman HK, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D): review of 16 pediatric cases and a proposal of modified pediatric criteria. Pediatr Cardiol. 2016;37(4): 646-55. https://doi.org/10.1007/s00246-015-1327-x.

38. Ferradini V, Parca L, Martino A, et. Al. Variants in MHY7 Gene Cause Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Genes (Basel). 202;12(6): 793. https://doi.org/10.3390/genes12060793.

39. Herkert JC, Verhagen JMA, Yotti R et al. Expanding the clinical and genetic spectrum of ALPK3 variants: Phenotypes identified in pediatric cardiomyopathy patients and adults with heterozygous variants. American Heart Journal. 2020;225: 108-119. https://doi.org/10.1016/j. ahj.2020.03.023.